雷替曲塞联合顺铂治疗晚期食管癌的临床疗效观察

陈守华 姚卫东 张娣娣 季丛飞

食管癌是临床较为常见的恶性肿瘤之一，发病率居全球恶性肿瘤的第八位[1]。我国是食管癌的高发国家，占我国癌症发病率的第四位[2]。食管癌好发于中老年人，据报道，在我国食管癌的患病人群中，60岁以上的患者约占70%，而约20%为75岁以上的患者[2]。晚期食管癌的治疗是以全身化疗为主的综合治疗[3]，顺铂(cisplatin，DPP)联合紫杉醇组成的TP方案是晚期食管癌推荐的一线化疗方案之一[4]，但因紫杉醇引起的过敏反应、脱发、神经毒性等，使得其疗效与应用受限。本研究将经典化疗方案中的紫杉醇更换为雷替曲塞并用于治疗老年晚期食管癌，取得了较好的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月至2016年10月我院消化肿瘤内科收治的经组织病理学确诊的晚期食管癌初治患者60例。纳入标准：①具有可测量病灶，且无法手术切除或放疗根治；②卡氏评分>60分；③预计患者的生存时间>3个月；④血常规、肝肾功能结果排除化疗禁忌症；⑤年龄18～75岁；⑥签署知情同意书。排除标准：①不符合上述纳入标准；②合并严重心、肾、造血系统等疾病；③对研究药物有过敏史。采用随机数字表法将所有患者分为试验组和对照组各30例。试验组男性22例，女性8例；年龄(54.63±9.06)岁；KPS评分(82.00±11.28)分；病理类型：鳞癌28例，腺癌2例；转移部位：淋巴结16例，肺10例，肝5例，骨2例，胸膜2例，其它部位2例。对照组男性23例，女性7例；年龄(57.57±8.92)岁；KPS评分(81.33±12.03)分；病理类型：鳞癌27例，腺癌3例；转移部位：淋巴结14例，肺8例，肝6例，骨3例，胸膜2例，其它部位3例。经统计学分析，两组病例一般资料的比较无差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

试验组患者接受顺铂联合雷替曲塞方案化疗:注射用雷替曲塞3 mg/m2，静滴d1；顺铂25 mg/m2，静滴d1～3。21 d为1个化疗周期。对照组给予TP方案化疗：注射用紫杉醇脂质体150 mg/m2,静滴d1；顺铂25 mg/m2，静滴d1～3。21 d为1个化疗周期。2组患者均常规给予护胃、止呕、水化等对症处理，紫杉醇脂质体给予化疗前常规预处理；若出现Ⅱ度及以上的骨髓抑制，予粒细胞集落刺激因子或白介素-11对症治疗。连续治疗2个化疗周期后复查CT或胃镜以评估疗效，若疗效评估为PR或SD则继续化疗，直到病情进展或出现不能耐受的副作用，最多接受化疗6个周期。

1.3 疗效评价标准[5]

采用改良后的实体瘤疗效评价标准 (mRECIST)[5]进行疗效评估，分为完全缓解(CR)：所有目标病灶消失，维持至少4周；部分缓解(PR)：基线病灶长径总和缩小30%以上，维持至少4周；疾病进展(PD)：基线病灶长径总和增加20%以上或出现新病灶；病情稳定(SD)：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。客观缓解率(ORR，objective response rate)=(CR+PR)例数/总例数×100%；疾病控制率(DCR，disease control rate)=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。

1.4 观察指标

①临床疗效：观察2组的客观缓解率、疾病控制率；②无进展生存时间(PFS，progress free survival)：2组患者从接受治疗开始至疾病进展或死亡的时间；③总生存时间(OS，overall survival)：2组患者从接受治疗开始至死亡的时间。

1.5 不良反应

治疗期间对两组患者出现的化疗不良反应按NCI-CT-CAE 3.0版标准进行评价。

1.6 统计学处理

应用SPSS 17.0软件建立数据库并进行统计分析。计数资料间比较采用χ2检验，计量资料组间比较采用t检验，使用Kaplan-Meier分析比较组间患者生存情况。

2 结果

2.1 2组患者临床有效率比较

试验组的客观缓解率、疾病控制率与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组临床有效率比较(例，%)

2.2 2组生存时间的比较

采用Kaplan-Meier分析法比较两组治疗方案与无进展生存时间、总生存时间的关系，Log-rank检验两组患者无进展生存时间、总生存时间的差别，以疾病进展或死亡为结局，无进展生存或死亡为截尾数据。至随访截止时间2018年6月，2组共60例患者均出现疾病进展及死亡，随访率100%。结果显示，试验组与对照组的无进展生存时间、总生存时间均无统计学差异(P>0.05)，见表2。

表2 2组生存时间比较月)

2.3 两组患者不良反应比较

两组患者化疗后均出现不同程度的骨髓抑制，其中Ⅰ～Ⅱ级骨髓抑制的发生率差异无统计学意义(P>0.05)，Ⅲ～Ⅳ级发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。消化道反应主要表现为食欲不振、恶心、呕吐、腹泻，试验组与对照组比较在消化道反应及神经毒性发生率均较低，差异有统计学意义(P<0.05)。两组在转氨酶异常的发生率上差异无统计学意义(P>0.05)。所有病例均无化疗相关性死亡，见表3。

表3 两组不良反应情况比较(例，%)

注：﹡表示与对照组比较，P<0.05。

3 讨论

我国是食管癌的高发地区，目前食管癌的治疗首选手术，但因食管癌早期症状不明显，许多患者确诊时已处于肿瘤晚期，失去了手术治疗的机会。对于此类不可手术切除的晚期患者，化疗为主的综合治疗是主要的治疗手段，以期能提高患者的生活质量并尽量延长生存期[6]。顺铂(cisplatin，DPP)联合紫杉醇组成的TP方案是晚期食管癌推荐的一线化疗方案之一，紫杉醇脂质体是用卵磷脂等将紫杉醇进行包裹，较传统用紫杉醇，其溶解性增加，避免和减少了溶媒引起的过敏反应。故因其临床效果较好且不良反应较紫杉醇小，近年来逐渐在临床得到应用[7]。崔红利等[8]和张耀晴等[9]研究均提示紫杉醇脂质体在晚期食管癌治疗中的疗效与紫杉醇相当，故本研究选择紫杉醇脂质体进行治疗。尽管紫杉醇脂质体技术改变了紫杉醇的药代动力学方式，且用药前经过了预处理，但仍有许多不良反应[10]，如过敏反应、神经毒性、心血管毒性、外周神经病变等，而晚期食管癌患者多为体质差或老年患者，化疗耐受性差，对此方案的不良反应往往难以耐受。因此在选择化疗方案时应注意药物有效性、安全性和耐受性之间的平衡。

雷替曲塞是1种喹唑啉叶酸盐类似物，通过选择性的抑制胸苷酸合成酶活性起作用，从而抑制细胞DNA的合成和修复功能，并且能在细胞内潴留，因此半衰期持久(50～100 h)，可长时间发挥细胞毒作用以抑制肿瘤细胞活性[11]。同时过敏反应、神经毒性、心脏不良反应轻，为不能耐受紫衫类制剂化疗的患者提供了新选择。且其抗瘤谱广，已被广泛应用于结直肠癌、胃癌和食管癌的治疗[12-14]。

本研究结果显示，雷替曲塞组的客观缓解率为33.3%、疾病控制率为63.3%，不劣于TP组的26.7% 和56.7%，差异无统计学意义。无进展生存时间PFS、总生存时间OS的差异亦无统计学意义。不良反应方面，本研究结果显示雷替曲塞/顺铂与TP方案均有不同程度的骨髓抑制反应，其中Ⅰ～Ⅱ级骨髓抑制的发生率差异无统计学意义，但紫杉醇脂质体组Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制的发生率比雷替曲塞组更高，说明紫杉醇脂质体对骨髓抑制的程度较重，且有1例患者因严重骨髓抑制而被迫终止化疗，而雷替曲塞组无患者因骨髓抑制而停止化疗。紫杉醇脂质体组的胃肠道反应及神经毒性均较雷替曲塞组高，但此类不良反应经对症处理后均可控制，未影响患者的后续化疗。两组在转氨酶异常的发生率上差异无统计学意义。

综上所述，雷替曲塞联合顺铂治疗不可手术切除的晚期食管癌，疗效不劣于紫杉醇脂质体联合顺铂，且不良反应发生率更低，耐受性好且给药更方便，值得在临床上进一步推广应用。