恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者血清HBsAg变化与病毒学应答的相关性研究

李传杰，徐静，王亮亮，潘劲劲，刘波

我们对接受恩替卡韦治疗的142例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者进行了观察，分析了其血清HBsAg水平变化与病毒学应答之间的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014年9月～2015年12月在我院接受治疗的血清HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者142例，男100例，女42例；年龄为 20～50岁，平均年龄为（33.4±1.6）岁。诊断符合中华医学会肝病学分会和感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》的标准[1]。排除在本次研究之前已使用过拉米夫定或阿德福韦酯或干扰素等抗病毒药物治疗的患者，排除伴有肝癌、自身免疫性肝病和其它肝炎病毒感染患者，排除应用过免疫调节剂治疗的患者。将患者分成两组，两组在年龄、性别和病情等一般资料方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。患者签署知情同意书。本研究经我院医学伦理委员会审核通过。

1.2 治疗方法和疗效判断 给予所有患者恩替卡韦0.5 mg口服，1次/d。根据《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》的定义，病毒学应答指血清HBV DNA检测不到或低于检测下限，部分应答指血清HBV DNA较基线下降≥2 log10 copies/ml；血清学应答（serological response）指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换；生化学应答（biochemical response）指血清ALT和AST恢复正常。

1.3 检测方法 采用实时荧光定量PCR法检测血清HBV DNA（杭州郎基科学仪器有限公司生产的A300型PCR基因扩增仪，试剂盒购自中山大学达安基因股份有限公司）；采用酶联免疫吸附法检测血清HBV标记物（Architect i2000化学发光免疫分析仪及其配套试剂，美国雅培）；使用日本东芝医疗系统株式会社生产的日本东芝TBA-120FR全自动生化分析仪检测肝功能指标（试剂盒购自波音特生物科技有限公司）。

1.4 统计学方法 应用SPSS 17.0软件进行分析，计量资料以（±s）表示，采用 t检验，率的比较采用 x2检验，显著性水平为α=0.05，即以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 血清HBeAg和HBsAg水平变化 在治疗24周末，在142例慢性乙型肝炎患者中，87例患者获得完全病毒学应答，55例获得部分病毒学应答；完全病毒学应答患者血清HBeAg和HBsAg水平均显著低于部分病毒学应答患者，而在治疗48周末，两组血清HBeAg和HBsAg水平比较，差异无统计学意义（P＜0.05，表1）。

表1 完全与部分病毒学应答患者血清HBeAg和HBsAg水平（±s）比较

表1 完全与部分病毒学应答患者血清HBeAg和HBsAg水平（±s）比较

与部分病毒学应答患者比，①P＜0.05

HBsAg（lg IU/mL）完全病毒学应答组 治疗前 87 239.6±86.2 4.0±0.5治疗24 w 87 204.5±64.2① 2.9±0.2①治疗48 w 87 180.3±33.5 2.3±0.2部分病毒学应答组 治疗前 55 241.4±81.9 4.0±0.4治疗24w 55 226.2±70.5 3.4±0.3治疗48 w 55 193.3±30.8 2.4±0.2例数HBeAg（S/CO）

2.2 两组血生化指标比较 见表2。

表2 两组生化学指标（±s）比较

表2 两组生化学指标（±s）比较

与部分应答组比，P＜0.05

AST（U/L）例数ALT（U/L）TBIL（μmol/L）完全病毒学应答组治疗前 87 17.4±5.4治疗24 w 87 18.2±2.3治疗48 w 87 21.8±1.7部分病毒学应答组208.4±24.6 125.4±32.6①36.1±18.5 112.5±21.6 98.3±22.7①44.1±14.6治疗前 55 18.2±1.7 210.2±26.3 110.7±21.9治疗24w 55 19.3±1.3 176.8±48.4 129.3±32.9治疗48 w 55 21.5±1.9 39.6±25.6 40.6±28.3

2.3 2年随访情况 在96周末，完全病毒学应答组与部分病毒学应答组患者血清HBsAg水平差异无统计学意义（P＞0.05），但前者血清HBV DNA水平显著低于后者（P＜0.05，表3）。

表3 两组血清HBsAg和HBV DNA变化（±s）比较

表3 两组血清HBsAg和HBV DNA变化（±s）比较

与部分应答组比，P＜0.05

HBV DNA（lg IU/mL）完全病毒学应答组 治疗前 87 4.0±0.5 6.8±1.3治疗 96 w 87 2.4±0.3 1.1±0.9②部分病毒学应答组 治疗前 55 4.0±0.4 7.1±1.7治疗96 w 55 2.3±0.4 4.3±0.8例数HBsAg（lg IU/mL）

3 讨论

慢性乙型肝炎患者血清HBsAg水平在治疗过程中的下降会经历两个阶段，包括缓慢下降期和快速下降期[2-5]。快速下降期主要在24周内，HBsAg水平会得到明显的降低，而过了此阶段，其下降程度会明显放缓[6-9]。本研究在治疗24周和48周之后，患者血清HBsAg水平呈现下降的趋势，与相关文献报道一致[11-13]。对于血清HBsAg水平对慢性乙型肝炎患者病毒学应答方面的影响，目前尚无较为统一的认识。相关研究显示，血清HBsAg水平在评价慢性乙型肝炎患者病毒学应答方面具有一定的临界值，即血清HBsAg水平为3.8 lgIU/mL，低于此临界值者，抗病毒治疗的效果可能较好。但应用核苷（酸）类似物治疗的慢性乙型肝炎患者血清HBsAg水平变化不显著，可能不具有指导治疗的意义。