丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷治疗酒精性肝硬化患者疗效及其对血清BGP水平的影响*

朱娅鸽，刘锦峰

复方甘草酸苷可特异性抑制花生四烯酸代谢，起到抗炎、护肝作用，被广泛应用于肝硬化的临床治疗[1-3]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸对肝细胞有一定程度的保护作用[4-6]。由于酒精性肝硬化患者肝功能异常，胃肠道淤血，易合并营养不良并伴有骨质异常。本研究应用丁二磺酸腺苷蛋氨酸和复方甘草酸苷联合治疗酒精性肝硬化患者，探讨了对血清骨钙素（BGP）和胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年3月～2018年2月我院诊治的酒精性肝硬化患者276例，男性219例，女性57例，平均年龄为（54.2±9.8）岁。所有患者符合中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的酒精性肝硬化诊断标准[7]。纳入患者饮酒史均超过5年。排除合并严重的心、肾、肺等脏器器质性病变、合并肝炎病毒标志物阳性、因自身免疫、药物或其他因素所引起的肝硬化或对研究药物过敏者。本研究获得我院医学伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 采用随机数字表法将患者分成两组，给予对照组患者丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片（Hospira S.P.A.，国药准字：H20150629）500 mg 口服，2次/d；观察组患者在对照组治疗的基础上给予复方甘草酸苷注射液（北京凯因科技股份有限公司，国药准字：H20058999）120 mg加入5%葡萄糖溶液250 ml中，静脉滴注，1次/d。两组均治疗3 w。

1.3 检测 使用BS-600全自动生化分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）检测血生化指标；采用放射免疫法检测血清BGP水平；采用ELISA法检测血清IGF-1水平；采用化学发光免疫法检测血清透明质酸（HA）、层黏连蛋白（LN）、IV 型胶原（IV-C）和III型前胶原（PC-III）水平。

1.4 统计学方法 应用SPSS 20.0软件行统计学分析，计数资料的比较采用x2检验；计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本的t检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床症状改善情况的比较 治疗后，观察组患者腹胀、乏力、纳差和恶心等临床症状改善情况显著优于对照组（P＜0.05，表1）。

表1 两组临床症状[n（%）]改善情况的比较

2.2 两组肝功能指标变化的比较 在治疗前，两组肝功能指标比较无统计学差异（P＜0.05）；在治疗后，观察组患者血清TBIL和GGT均显著低于对照组（P＜0.05），而血清ALB水平显著高于对照组（P＜0.05，表2）。

2.3 两组血清肝纤维化指标变化的比较 在治疗前，两组血清HA、LN、IV-C和PC-III水平比较无统计学差异（P＜0.05）；在治疗后，观察组血清肝纤维化指标均显著低于对照组（P＜0.05，表3）。

2.4 两组血清IGF-1和BGP水平比较 在治疗前，两组血清IGF-1和BGP水平比较无统计学差异（P＜0.05）；在治疗后，观察组血清IGF-1和BGP水平均显著高于对照组（P＜0.05，表4）。

表2 两组肝功能指标（±s）的比较

表2 两组肝功能指标（±s）的比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 ALB（g/L） INR TBIL（mol/L） GGT（U/L）观察组 治疗前 138 31.4±8.2 1.2±0.2 72.4±16.5 387.4±143.4治疗后 36.8±10.3① 1.1±0.2 26.4±5.1① 158.6±72.8①对照组 治疗前 138 31.5±8.4 1.2±0.2 72.4±16.5 385.9±143.4治疗后 29.4±9.2 1.2±0.3 47.3±9.4 254.6±100.4

表3 两组血清肝纤维化指标（±s）的比较

表3 两组血清肝纤维化指标（±s）的比较

与对照组比，①P＜0.05

例数LN（g/L）HA（g/L）PC-III（g/L）IV-C（g/L）观察组 治疗前 138 243.5±27.3 257.3±53.5 165.3±32.5 182.4±26.7治疗后 87.4±8.3① 72.6±18.4① 94.5±31.3① 64.3±9.5①对照组 治疗前 138 242.8±27.3 257.3±53.5 164.8±32.5 182.5±26.7治疗后 165.3±19.8 158.4±30.5 147.4±42.5 98.4±26.4

表4 两组血清I G F-1和BG P水平（±s）的比较

表4 两组血清I G F-1和BG P水平（±s）的比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 IGF-1（ng/ml） BGP（ng/ml）观察组 治疗前 138 137.4±26.4 4.6±2.1治疗后 198.2±34.6① 8.8±3.9①对照组 治疗前 138 137.4±26.4 4.6±2.1治疗后 162.5±30.5 6.7±3.0

3 讨论

有研究[8-10]表明，酒精可使胱硫醚β-合酶及蛋氨酸合成酶活性降低，导致同型半胱氨酸积聚在体内，形成高同型半胱氨酸血症，从而诱发氧化应激、内质网应激等，同时激活炎症因子，加重肝脏的损伤。酒精性肝硬化患者常伴有骨代谢异常，主要由骨形成减弱和骨吸收增强导致，常表现为钙磷代谢的异常和骨密度的降低，单纯戒酒不能改善骨密度[11]。更有研究[12]表明，酒精性肝硬化患者在肠道摄取和餐后阶段蛋白质合成方面受损，表现出“合成代谢抵抗”状态。故及时有效的治疗酒精性肝硬化是至关重要的。复方甘草酸苷主要来源于甘草，是甘草酸苷、半胱氨酸和甘氨酸的复合制剂，可通过特异性地抑制花生四烯酸的代谢，降低机体炎性介质的活性，对T淋巴细胞具有一定的免疫调节作用，起到保护肝脏细胞，防止肝纤维化的作用，并抑制肝脏内醛固酮的活性，减缓类固醇的代谢，其组成成分中的甘酸和甘氨酸具有较好的解毒及抗变态反应疗效[13]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片可通过质膜磷脂甲基化，调节肝脏细胞膜的流动性，通过转硫基反应促进解毒过程中硫化物的合成，缓解由胆酸造成的氧自由基对肝脏细胞的损害[14]。

本研究结果提示，在治疗结束时，观察组患者腹胀、乏力、纳差、恶心、巩膜黄染等临床症状改善情况均显著优于对照组，说明丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片与复方甘草酸苷联合治疗可明显改善酒精性肝硬化患者的临床症状，具有较好的解除症状的作用，可能与丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片在抑制肝细胞炎症损害的同时，可增强肝细胞活力，缓解患者症状有关。在肝脏细胞受损时，细胞膜通透性增加，导致血浆中TBIL和GGT水平明显升高，这些指标可有效反映肝细胞内炎症状态及肝细胞的损伤情况[15，16]。本研究在治疗后观察时发现，观察组患者血清TBIL和GGT水平均显著低于对照组，而血清ALB水平显著高于对照组，说明丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片联合复方甘草酸苷可有效改善患者肝功能指标，提升血清白蛋白水平，可能与丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片在复方甘草酸苷护肝的基础上，通过补充外源性腺苷蛋氨酸，防止肝内胆汁淤积，加强肝细胞的解毒作用，从而防止肝细胞损伤有关。肝纤维化严重程度与血清HA、LN、IV-C和PC-III水平密切相关，其中IV-C主要来源于基底膜降解。当肝脏病变时，其水平随着病情严重程度升高，对于诊断肝纤维化的灵敏度与特异度均较高[17-18]。本研究在治疗后，两组患者血清HA、LN、IV-C和PC-III等肝纤维化指标均显著低于治疗前，但观察组患者血清HA、LN、IV-C、PC-III等肝纤维化指标均显著低于对照组，说明丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片与复方甘草酸苷联合治疗可明显改善酒精性肝硬化患者肝纤维化状态。

BGP是一种维生素K依赖性非胶原骨蛋白，由增殖期成骨细胞特异合成和分泌，血浆中BGP水平可较好地反映骨细胞活性。由于肝硬化患者存在胆汁分泌障碍，抑制肠道对维生素D和钙的吸收，导致血清1，25二羟维生素D3水平降低，加上维生素K的缺乏，从而导致BGP的合成和分泌降低[19]。IGF-1主要作用于成骨细胞的有丝分裂和分化，可通过骨胶原的增加，促进骨形成，与骨质的形成密切相关[20]。本研究结果提示，在治疗后，两组患者血清IGF-1和BGP水平均显著高于治疗前，但观察组患者血清IGF-1和BGP水平均显著高于对照组，说明丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片联合复方甘草酸苷可明显增加酒精性肝硬化患者的骨细胞活性，改善患者骨质。