妊娠期肝内胆汁淤积症患者血脂、肝功能和雌激素水平的变化及临床意义*

汤人夷，胡群凤，彭莉晴

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一种特发于妊娠期的肝脏疾病[1]。当发生ICP时，患者血脂、雌激素和肝功能指标均会发生一定的变化。在妊娠中晚期，为提供更多的营养需求，肠道会增强对于脂肪的吸收能力，从而导致血脂水平的升高。TBA合成的原料通过胆固醇转运到肝脏，再有肝细胞膜相关受体识别并转入细胞内，在酶的作用下合成胆汁酸。胆汁酸的合成与血脂的代谢有着密切的关系。一般，妊娠期孕妇雌激素水平会在妊娠中晚期达到较高水平。本研究通过测定ICP患者血脂、肝功能和雌激素水平，旨在探讨三者对于疾病的诊断、严重程度的评估和对新生儿结局的影响，现报道结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014年3月～2018年9月我院就诊的肝内胆汁淤积症孕妇120例，年龄24～36岁，平均年龄为（28.35±2.14）岁。符合ICP诊断标准，表现出皮肤瘙痒，血清甘胆酸＞3 mg/L，伴有肝功能异常或轻度黄疸。纳入标准：单胎妊娠。排除标准：合并高血压、糖尿病、肾炎、病毒性肝炎等影响血脂代谢及肝功能变化的疾病、合并严重的心肺功能损伤。将纳入的120例患者分为轻度组81例（血清 TBA＜30 mg/L）和重度组 39例（TBA≥30 mg/L）。另选择同期健康孕妇50例作为对照组。本研究已通过我院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 检测方法 清晨空腹采集静脉血10 ml，以3000 r/m离心10 min，取血清。采用放射免疫法测定血清雌二醇和雌三醇水平及TBA（奥维亚生物技术有限公司）；常规检测血甘油三酯（triacylglycerol，TG）、总胆固醇（cholesterol，CHOL）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）及血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartic transaminase，AST）和总胆红素（total billirubin，TBIL）。

1.3 统计学方法 应用SPSS 20.0软件对数据进行处理分析。计数资料的比较采用卡方检验；计量资料以（±s）表示，组间比较采用 t检验，多组间比较采用F检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组受试者一般资料的比较 三组受试者在年龄、产次、孕周和BMI等一般资料方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 三组受试者一般资料[n，（±s）]比较

表1 三组受试者一般资料[n，（±s）]比较

例数年龄（岁）初产经产孕周BMI（kg/m2）轻度组 81 27.1±3.2 75（92.6） 6（3.7） 37.0±1.0 21.8±1.4重度组 39 29.1±2.3 36（92.3） 2（5.1） 38.0±1.0 21.3±1.3对照组 50 28.5±2.6 46（92.0） 4（8.0） 38.00±1.0 21.3±1.4

2.2 三组受试者血脂水平的比较 轻度和重度ICP患者血TG、CHOL和LDL显著高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；重度ICP患者血TG、CHOL和LDL水平显著高于轻度组，差异具有统计学意义（P＜0.05，表2）。

表2 三组受试者血脂水平（±s）比较

表2 三组受试者血脂水平（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05；与轻度组比，②P＜0.05

例数 TG（mmol/L） CHOL（mmol/L） HDL（mmol/L） LDL（mmol/L）轻度组 81 3.3±0.7① 5.7±0.8① 1.6±0.5① 3.2±0.7①重度组 39 4.9±0.8①② 7.9±1.0①② 1.1±0.1① 4.1±1.3①②对照组 50 2.3±0.5 4.5±0.6 2.3±1.3 2.1±0.5

2.3 三组受试者肝功能指标水平的比较 ICP患者血清AST、ALT和TBA水平显著升高，重度ICP患者更明显，与轻度ICP患者和对照组比，差异显著（P＜0.05，表3）。

表3 三组受试者肝功能指标水平（±s）的比较

表3 三组受试者肝功能指标水平（±s）的比较

与对照组比，①P＜0.05；与轻度组比，②P＜0.05

例数 AST（U/L） ALT（U/L） TBA（μmol/L） TBIL（μmol/L）轻度组 81 43.4±11.6 39.3±11.5 15.2±6.5① 18.0±2.7重度组 39 93.2±43.5①② 87.7±52.3①② 65.3±37.5①② 18.7±9.7对照组 50 38.3±7.4 41.4±6.5 8.9±5.2 17.8±2.5

2.4 三组受试者血清雌激素水平的比较 轻度和重度ICP患者血清雌二醇和雌三醇水平显著高与对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；重度组血清雌激素水平显著高于轻度组，差异具有统计学意义（P＜0.05，表4）。

表4 三组受试者血清雌激素水平（±s）比较

表4 三组受试者血清雌激素水平（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05；与轻度组比，②P＜0.05

例数 雌二醇（ng/L） 雌三醇（ng/L）轻度组 81 67.2±11.4① 39.2±15.4①重度组 39 83.6±13.5①② 47.8±20.1①②对照组 50 43.2±7.5 23.3±12.6

2.5 三组新生儿结局比较 轻度和重度ICP患者早产、新生儿窒息和宫内窘迫发生率均显著高于对照组，重度组早产发生率显著高于轻度组，差异具有统计学意义（P＜0.05，表5）。

表5 三组新生儿结局[n（%）]比较

3 讨论

ICP的发病机制尚未明确，大部分观点认为雌激素通过影响TBA的肝肠循环，或改变其活性，从而导致ICP的发生[2-4]。还有一种说法是认为树突状细胞通过改变表型和成熟状态来破坏母胎之间的免疫耐受，从而影响辅助T细胞和调节性T细胞的分化，从而导致ICP的发生[5-8]。

ICP患者常表现出肝功能指标的异常，TBA改变是诊断ICP患者的重要的实验室指标之一[9]。本组ICP患者血TBA、ALT、AST水平显著高于健康对照孕妇，差异具有统计学意义。TBA水平升高程度决定了ICP的严重程度[10]。本研究轻度ICP患者血TBA水平显著低于重度组。TBA与围产儿不良的妊娠结局有关，TBA水平升高会增加围产儿不良妊娠结局的发生率。一般，肝功能指标的异常会在妊娠结束后恢复至正常水平[11]。

雌激素包括雌酮、雌二醇、雌三醇和雌四醇。ICP主要发生于妊娠中晚期，而这时，体内雌二醇和雌三醇水平正处于最高阶段[12]。本研究结果显示，ICP患者血清雌二醇水平显著高于健康对照组孕妇，表明ICP可导致孕妇雌二醇水平异常升高。ICP是一种特发性肝病，其生化特征是血清TBA水平升高。在大鼠实验研究发现，miR-148A水平与大鼠血清TBA水平呈正相关[13]，而雌二醇可显著上调miR-148 A的表达，间接地显示雌二醇参与了ICP的发生与发展。ICP患者雌二醇水平升高可能是通过CD8+T细胞雌激素受体改变，从而引起免疫功能紊乱。

正常妊娠期孕妇肠道对脂肪的吸收能力增强，故妊娠期孕妇血脂水平在一定范围内升高是有益的，可为胎儿的生长发育提供足够的能量需求[14]。本研究中，ICP患者血TG、CHOL和LDL水平显著高于对照组，提示血脂指标的变化与ICP的发生有关。重度ICP患者血TG、CHOL和LDL水平显著高于轻度组，提示血脂指标的改变与ICP病情的严重程度有关，但血脂异常升高会伴随着过氧化产物的增多，导致血管内皮细胞损伤，同时还会对凝血功能和免疫功能造成一定的影响。血脂水平可能影响着TBA的合成和转运，且与ICP的发生具有一定的关联性。脂蛋白及其相关脂质对细胞膜粘度、小管上皮通透性、肝胆转运蛋白、受体功能、胎盘类胆固醇代谢物的合成和氧化应激均有影响[15]，妊娠期胎盘决定了脂质和类固醇水平[16]。ICP与糖耐量受损、血脂异常等因素有关[17]。通过研究ICP患者特定基因表达谱，以评估母体和胎儿的结局，发现有三个参与ICP致病机制的遗传类别，即瘙痒的病理生理学特征、脂质代谢和胆汁成分和蛋白质的运输[18]，进一步论证了血脂水平与ICP发生发展的关系。脂类与类固醇类激素密切相关。胆固醇是合成胎盘类固醇激素的底物，而类固醇激素则调节肝脏脂质的生成[19，20]。

分析ICP患者血脂、雌激素和肝功能指标对新生儿不良事件发生情况的影响，结果发现它们确有不良影响，对妊娠期妇女进行上述三项指标的检查对预防和治疗ICP具有十分重要的意义。本组ICP患者在早产儿、新生儿窒息和宫内窘迫发生率方面显著高于健康对照组，轻度ICP患者早产发生率低于重度组，提示监测血脂指标可有利于预测ICP的发生与发展。

综上所述，妊娠期妇女肝功能指标、血脂指标和雌激素水平都有可能发生很大的改变，不同严重程度ICP患者上述三项指标也会表现出明显的不同，及时监测对诊断和治疗ICP具有重要的意义。