202例肝功能异常患者病因分析

丁利敏，王 飞，朴莲淑，张 孟，刘 城，李芊蔚，徐德魁，于庆功

近年来，随着社会经济的不断发展，人们生活水平及生活方式改变，传染性肝病发病率逐渐减少，而非传染性肝病所引起的肝功能异常呈逐年上升趋势。肝功能异常是指肝脏受到某些致病因素的损害，引起肝脏的功能代谢及形态结构发生了异常。肝脏功能异常病因复杂，临床特点也不尽相同。寻找肝功能异常病因是治疗疾病的关键。因此，为明确肝功能异常病因，及时给予病因和对症治疗及预防，避免晚期肝病的发生，非常重要。我们回顾性分析了202例肝功能异常患者的病因情况，以为临床上寻求病因诊断提供一定的帮助，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2011年6月～2018年6月我院消化内科收治的肝功能异常患者202例，男性101例，女性101例；年龄为18～89岁。纳入标准：血清谷氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）至少高出正常上限值2倍以上，部分伴有天冬氨酸氨基转移酶（aspartate transaminase，AST）、血清总胆红素（total bilirubin，TBIL）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）等升高，符合肝损害的诊断标准：非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）诊断标准依据中华医学会肝脏病分会和酒精性肝病学组NAFLD诊疗指南（2010年修正版）的标准[1]；药物性肝损害（drug-induced liver injury，DILI）诊断参考中华医学会肝病分会制定的标准[2]；自身免疫性肝病（autoimmune liver diseases，AILD）诊断依据中华医学会风湿病学分会发布的《AILD诊断与治疗》[3]；④病毒性肝炎诊断依据病毒性肝炎防治方案[4]。根据联合国世界卫生组织新年龄阶段标准划分：18～44岁为青年组，共83例；45～59岁为中年组，共67例；60～89为老年组，共52例。临床表现多为乏力、纳差或（和）恶心、厌油腻等。

1.2 方法 （1）询问病史，主要包括肝炎病史、服药史、既往史、饮酒史、遗传病史；（2）常规检测肝功能及HAV、HBV、HCV和HEV等肝炎病毒标志物、自身免疫相关抗体、血糖、血脂等、彩色超声及腹部CT检查、磁共振胰胆管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）和（或者）逆行性胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP），以及部分患者在B超引导下肝穿刺病理学检查。

1.3 统计学方法 应用SPSS 20.0软件行统计学分析，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料的比较采用Kruskal Wallis检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病因分布 在本组202例患者中，脂肪性肝病62例（30.7%），包括NAFLD 50例和酒精性肝病（alcoholic liver diseases，ALD）12 例 ；DILI 56 例（27.7%）；嗜肝病毒感染18例（8.9%）；肿瘤9例（4.5%）；AILD 18例（8.9%）；肝硬化 11例（5.5%）；胆道系统感染11例（5.5%）；非嗜肝病毒感染1例（0.5%）；中毒1例（0.5%）；营养不良2例（1.0%）；病因不明13例（6.4%，图1）。

图1 202例肝损伤患者病因分布构成比（%）

2.2 不同年龄组病因比较 青年组主要以脂肪性肝病、DILI和嗜肝病毒感染为主，中年组主要以DILI、脂肪性肝病和AILD为主，老年组主要以DILI、AILD和肿瘤为主（表1、图2）。

表1 不同年龄组病因构成（%）

图2 不同年龄组病因构成（%）

2.3 不同性别病因分布 男性主要以脂肪性肝病、DILI和嗜肝病毒感染为主，女性主要以DILI、脂肪性肝病和AILD为主（表2、图3）。

图3 不同性别病因构成（%）

表2 不同性别病因构成（%）

2.4 肝组织病理学变化情况 见图4～7。

图4 NAFLD患者肝组织学表现 可见广泛性的细胞水肿，局部灶性脂肪变（箭头示），胞浆内出现大小不等的混合性泡性脂滴颗粒（HE，100×）

图5 低分化肝细胞癌患者肝组织学表现 癌细胞与正常肝细胞相比异型性明显，大小、形态不一致，内部结构异常，排列紊乱（箭头示，HE，200×）

图6 DILI患者肝组织学表现 镜下见13个汇管区，部分肝细胞水肿，局灶性肝细胞轻度淤胆，少量炎性细胞和嗜酸性粒细胞浸润（箭头示，HE，200×）

图7 AILD患者肝组织病理学表现 镜下可见13个汇管区，灶性肝细胞轻度淤胆，汇管区和部分组织内纤维化，灶性炎性细胞浸润，以淋巴细胞、浆细胞为主（箭头示，HE，100×）

3 讨论

随着饮食结构的改变、运动的减少，全球越来越多的青年人出现过度肥胖、高血脂、高血糖等代谢综合征的表现[5-8]。脂肪性肝病的疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），已成为当前全球面临的巨大且不断增长的疾病负担之一[9-11]。美国成人脂肪性肝病发病率高达30%左右，除可以导致肝脏功能残疾、死亡之外，还与动脉硬化性心脑肾血管疾病密切相关[12-14]。目前，临床上对于NAFLD的治疗仅限于改变生活方式、适量运动、降脂药物等对症治疗[15，16]，对于轻度NAFLD尚有一定的缓解作用，而对于某些重度肥胖症患者，生活方式干预的效果并不理想。有学者提出胃旁路术和垂直袖状胃切除术通过减少饥饿感、增加饱腹感、改变饮食嗜好以及增加进食相关的能量消耗来减肥，可调节的胃束带可能通过迷走神经介导作用减少饥饿感而起效[17，18]。但对于远期并发症以及对NAFLD治疗效果目前还有待于进一步研究。有学者研究还指出体力运动或锻炼可以使人类和大鼠肠道菌群发生变化，如增加菌群多样性（不同的属和现有的细菌种类）、增加对人体免疫和代谢有益的细菌（如乳酸菌）等，菌群多样性与改善胰岛素抵抗和增加饱腹感有关。当然，炎症性坏死、肝纤维化等均可以得到明显的好转[19，20]。中华医学会肝病学分会制订了2001年版和2003年版《非酒精性脂肪性肝病诊断标准》和《酒精性肝病诊断标准》，以及此后给予修改的2006年版和2010年版《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》和《酒精性肝病诊疗指南》。为了加大人们关注力度，2012年中国医师协会先后在全国成立了80余家脂肪肝诊治中心，并制订了《脂肪性肝病诊疗规范的专家建议》，竭力呼吁人们禁忌过量酗酒、吸烟、改变作息不规律等导致人体脂代谢异常的不良行为。

中年人和老年人随着年龄的增加，合并多种慢性疾病，如高血压、糖尿病、冠心病等，需要长期、联合口服多种药物，加之年龄增长身体代偿功能逐渐减弱，较易发生DILI[21]。尤其是当今经济生活快速发展，人们物质生活条件的改善，老年人和中年人的自我保健意识的提高，滥用中药偏方、保健品及不明药物成分的民间偏方以预防心脑血管疾病的发生，因此导致DILI的发生越来越多。临床工作中宣传规范、合理的用药力度，开展中老年人健康意识保护，禁止购买不明中药成分的保健品，同时药物的使用必须在临床医生的指导下进行。除此之外，本研究发现构成男女肝功能异常致病因素亦有所不同，男性主要为脂肪性肝病、DILI、嗜肝病毒感染等。女性主要致病因素为DILI、脂肪性肝病、自身免疫性肝病等。这与有关研究结果相一致,药物性肝损伤中女性偏多[22]，可能与女性的生理结构相关。目前，由于生活环境的改变，食品及空气的质量的下降，妇科疾病很是普遍，许多女性均会选择中药调理及激素治疗以缓解症状。女性可能应用减肥药。因此，很多女性口服一些不明药物成分的减肥药导致肝脏功能的受损。还有DILI女性偏多可能与女性的个体差异也有关。女性工作压力大，长期熬夜加班、睡眠不足，抵抗力下降而导致肝细胞功能的损害。当今社会城市环境污染严重，工业废气、汽车尾气等，女性相对于男性免疫力较低，吸入不良空气更容易导致肝脏功能异常。有学者提出超过1000种中药可导致肝损伤，国内中药占很大的比例。据世界卫生组织统计，造成患者死亡的病因中，DILI已经排在了第五位。关于DILI的发病机制及病因不断受到人们的重视，DILI的致病特点是在一段时间内停药，肝损害患者肝功能逐渐恢复，但有些患者肝功能损伤较严重，停药后肝脏功能仍在继续恶化，最终导致肝功能衰竭而死亡。