四种诊断模型诊断乙型肝炎病毒携带者肝纤维化的效能分析*

吴海义，陈建新

我国乙型肝炎病毒（HBV）感染携带率较高，血清ALT可能正常，而肝组织纤维化已经进展[1，2]。肝纤维化是肝病进展为肝硬化、甚至肝癌的必经过程[3]。因此，及时诊断慢性HBV感染者肝纤维化对于阻止疾病进展具有重要的意义。目前，用于评估慢性乙型肝炎（CHB）患者肝纤维化的方法有基于4项指标（FIB-4）、肝脏瞬时弹性检测（FS）、天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶比值（AAR）和天冬氨酸氨基转移酶/血小板计数比值指数（APRI）等[4，5]。本研究应用上述指标评估了慢性HBV携带者肝纤维化状况，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2015年7月～2017年11月我院收治的HBV携带者203例，男性124例，女性79例；年龄22～57岁，平均年龄为（37.6±8.2）岁。符合《慢性乙型肝炎防治指南》[6]中相关的诊断标准。BMI为（23.5±2.5）kg/m2。排除：①存在酒精性肝病、肝硬化、肝癌等肝病者；②存在严重心、肺系统疾病者；③BMI＞24.9 kg/m2者；④曾接受护肝、抗 HBV或抗肝纤维化治疗者。本研究已获医院医学伦理委员会批准，受试者签署知情同意书。

1.2 检测与检查 使用FibroScan肝脏瞬时弹性测定仪行肝脏硬度检测（LSM），以右侧腋前线～腋中线第7～8肋间或第8～9肋间作为检测点，连续有效检测10次，取中位值为最终检测结果，记录检测的四分位间距（IQR），以IQR小于中位值的30%为成功，成功率＞60%，单位为kPa；FIB-4计算方法为：（年龄×AST）/[血小板（PLT）×ALT 的平方根]；AAR计算方法为：AST与ALT的比值；APRI计算方法为：AST（ULN）×100/PLT（×109/L）。

1.3 肝组织活检 使用16 G肝穿刺枪（美国巴德公司），经皮肝穿刺，取肝组织，置入4%中性甲醛固定，常规处理后，连续切片4 μm，常规HE染色和网状纤维染色。根据《病毒性肝炎防治方案》[7]诊断，将≥S2期定义为显著肝纤维化。

1.4 统计学处理 应用SPSS 22.00统计学软件，计量资料以（±s）表示，采用 t检验，计数资料的比较采用卡方检验，以肝组织活检病理学诊断为金标准，应用ROC曲线分析四个指标对肝纤维化的诊断效能，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝组织病理学检查结果 在203例慢性HBV携带者中，经病理学检查，诊断为S0期24例（11.8%），S1期 143例 （70.4%），S2期 32例（15.8%），S3期 3例（1.48%），S4期 l例（0.5%），其中≥S2期者36例（17.7%）。

2.2 不同肝纤维化人群四种无创诊断指标比较 见表1。

表1 不同肝纤维化分期人群四种无创诊断指标（±s）结果

表1 不同肝纤维化分期人群四种无创诊断指标（±s）结果

与 ＜S2 期比，①P＜0.05

＜S2 期（n=167） ≥S2 期（n=36）FIB-4 1.3±0.9 2.2±1.6①LSM 6.3±4.2 15.3±5.1①AAR 0.5±0.1 0.8±0.4①APRI 0.5±0.2 1.0±0.6①

2.3 四种无创诊断指标对纤维化（≥S2期）的诊断效能比较 ROC曲线分析结果显示，LSM诊断显著肝纤维化的 AUC 为 0.967（95%CI 0.945～0.990），其灵敏度为94.4%，特异度为86.0%；AAR诊断的AUC为 0.8（95%CI 0.821～0.966），其灵敏度为 72.2%，特异度为99.4%；APRI诊断的AUC为0.884（95%CI 0.810～0.958），其灵敏度为72.2%，特异度为99.8%；FIB4诊断的AUC为0.792（95%CI 0.689～0.895），其灵敏度为69.4%，特异度为90.1%（表2、图1）。

表2 四种无创诊断指标诊断HBV携带者肝纤维化的效能分析

图1 四种无创诊断指标诊断显著纤维化的ROC曲线

3 讨论

CHB是一种全球性的传染病。部分CHB患者血清HBV载量较高，但并未发现明显的肝组织损害，由此认为肝细胞损害是由HBV引起的免疫损伤引起的，而不是HBV直接引起的肝细胞受损。临床上将肝细胞无明显损伤的HBV感染人群分为慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者。但由于慢性HBV携带者血清ALT水平正常，曾被临床认为无需治疗，导致部分患者在就诊时已进展为肝硬化，甚至肝癌[10，11]。多年来，临床仍然需要根据肝组织病理学结果来决定慢性HBV携带者的治疗方法，而肝活检则是肝脏病理学检查的金标准，但由于肝活检属于有创操作，患者往往难以耐受，导致患者对该项检查的依从性较差，且肝活检无法动态观察肝纤维化的进展[12，13]。因此，近年临床上出现了多种无创肝纤维化诊断模型，用于诊断慢性HBV感染者肝纤维化程度，很多血清学指标，如ALT、GGT、AST等构成FIB-4、AAR和APRI等无创模型的主要指标，具有简便、易操作的特点[14]。通过ROC曲线分析结果发现，AAR、APRI、FIB-4、APRI等指标对CHB患者肝纤维化分期的诊断有一定的价值，而APRI更适合于对中国CHB患者肝纤维化分期的预测[15，16]。FS是一种影像学技术，可根据检测的LSM值来评估肝脏的纤维化，具有灵敏度高的特点，已被广泛应用于慢性肝病肝脏纤维化的诊断。LSM和FIB-4对于合并脂肪肝的CHB患者肝纤维化的诊断效能较好[17]。为研究以上无创诊断指标对慢性HBV携带者肝纤维化的诊断价值，本文在203例HBV携带者以肝活检结果为金标准，分别分析了上述四种无创诊断模型对于肝纤维化的评估价值。

肝纤维化是由各种因素引起的肝细胞受损及肝组织内的炎症反应，其病理过程十分复杂，可以进展为肝硬化，早期诊断并给予对症治疗可以逆转。既往研究[18，19]发现，慢性HBV携带者虽然ALT水平正常，但患者肝脏仍然已存在纤维化病变。另有国内对慢性HBV携带者的研究[20]结果发现，该类人群存在显著性纤维化病变（≥S2期）的病例占比在26%左右，而本研究结果显示，在213例慢性HBV携带者中多为纤维化Sl期，占比为70.4%，显著肝纤维化，即≥S2期的占比为17.7%，略低于国内研究水平，可能与本组样本纳入标准不同有关。慢性HBV携带者并非属于完全健康的HBV感染者，部分患者可能由纤维化进展为肝硬化，甚至肝癌，如能及时发现纤维化的进展，并给予有效的治疗，成为逆转肝纤维化的关键。本研究显示，慢性HBV携带者LSM显著升高，而AAR也与肝纤维化发生高度相关。国内外[22，23]研究也曾指出，FIB-4和APRI与CHB患者肝纤维化程度存在密切的相关。与另外3种血清指标建立的诊断模型相比，FS对慢性HBV携带者肝纤维化程度的诊断很有效。ROC分析能够全面、客观地反映诊断模型的诊断效能，是一种可随诊断界值动态变化的分析工具。通常来说，ROC曲线下面积（AUC）是判断诊断试验准确度的重要指标，而理想的AUC值为1，在诊断试验中AUC值一般在0.5～0.7之间，说明诊断价值较低，在0.7～0.9之间则说明诊断价值在中等水平，而AUC值＞0.9则说明具有较高的诊断价值[24]。本研究结果表明，四种诊断指标中只有LSM值评估慢性HBV携带者显著纤维化的AUC＞0.9，其他各指标诊断的AUC则在0.7～0.9之间，说明LSM值对于慢性HBV携带者显著性肝纤维化的诊断价值较高，而其余3种血清无创指标对慢性HBV携带者显著性肝纤维化的诊断价值则处于中等水平。国外研究结果也曾发现，FIB-4和APRI在预测明显和严重肝纤维化方面具有相似的诊断准确性，而FIB-4在预测肝硬化方面则优于APRI。本研究结果则提示，APRI对肝纤维化的诊断价值略高于FIB-4，两者之间存在差异的原因可能与研究样本范围不同有关。LSM评估肝纤维化分期的效能易受年龄、ALT水平和血清HbeAg状态等因素的干扰，提示FS虽能动态监测慢性HBV携带者肝纤维化程度，但可受外界因素的影响，并不能完全替代肝脏组织病理学检查结果。

综上所述，在四种无创诊断模型中，FS测得的LSM值评估慢性HBV携带者肝纤维化分期的准确性最佳，动态监测患者LSM值有助于临床及早发现并掌握患者肝纤维化的变化，对于选择合适的肝活检时机具有重要的意义。但本研究尚存在不足之处，如病毒携带者的诊断比较粗犷，可能存在选择偏倚，未排除影响检测LSM值的因素干扰。临床检测的各种指标的影响因素也很多，在工作实践中很难控制，也容易造成结果的偏倚。未进行多中心研究等，还需行进一步的大样本研究，以期为临床诊治慢性HBV携带者肝纤维化进展提供更多的参考依据。