真菌耐药监测十年发展

文/本刊记者 张晓利

国家政策的支撑、意识的增强、重视程度的提高等，我国真菌耐药监测能力提升指日可待。

“在医院，真菌感染、耐药性等词汇一点都不陌生，但筛查真菌、辨别菌株类型，为诊断治疗提供保障，却不是医院检验科都可以做到的。”采访中，不少医务工作者如是反映。

据北京协和医院检验科主任徐英春教授介绍，在我国，抗真菌治疗更多的是经验性治疗。既往真菌流行性病学及耐药的数据大多来自于欧美，国内的真菌流行病学及耐药数据多为单中心、小样本，不足以客观反映我国真菌耐药的现状，临床参考价值有限。

基于此，在2009年8月，徐英春牵头组建了中国侵袭性真菌监测网(CHIF-NET)，是我国首个科研型、主动型的真菌耐药监测网，标志着真正代表中国真菌耐药监测实验科研项目启航。

时至今日，CHIF-NET监测网组建已十年。那么，现在，国家、医院对真菌耐药监测重视程度如何呢？医院正面临着什么样的真菌环境呢？在首个科研型、主动型的真菌监测网成立10年之际，特回顾、梳理这一领域的进展。

2009年启航的初心

作为国内最有声望医院的检验科主任，早在10年前，徐英春就意识到，我国真菌流行性病学研究以及耐药数据的缺失。他呼吁，我国急需一个国内多中心参与，相对完善、严谨的真菌监测系统。于是，2009年8月CHIF-NET项目应运而生。

“刚开始时，仅有12家教学医院，主要做真菌的耐药性流行病学监测。”负责CHIF-NET北京分中心的王瑶告诉《中国医院院长》，随后，为了进一步扩大CHIF-NET覆盖面，推动三级医院真菌实验室建立，提升监测技术水平，为临床侵袭性真菌病诊治共识及指南建立提供支持，CHIF-NET自2016年建立起北中国地区监测子网。其中，在北京、天津、河北、黑龙江、吉林、辽宁、内蒙古、山西、陕西，共建立了9个CHIF-NET分中心。

在CHIF-NET天津区域分中心子网天津分中心成立仪式上，从天津分中心负责人的演讲中，足以看出当时的目的和希冀。

具体是这样表述的：“中国侵袭性真菌耐药监测网在本市的启动，将促进本市对抗感染领域热点问题的交流，不仅弥补了长期以来侵袭性真菌感染患者的抗真菌治疗多以经验性治疗为主，一旦初始治疗失败，便发生无药可用的被动局面；还将向临床医生展示真菌的流行病学趋势与特性，为临床抗真菌治疗带来权威性指导，并促进区域化真菌流行病学监测网络的体系建设和对临床侵袭性真菌病治疗的探讨，为中国侵袭性真菌病诊治标准的制定奠定基础。同时，将进一步提高临床初始治疗药物选择的成功几率，达到为患者治疗的最佳疗效。”

2017年，鉴于真菌分离率不断提高和曲霉菌检出率不断升高的状况，内蒙古医科大学附属医院检验科主任韩艳秋与徐英春沟通后加入CHIF-NET真菌监测网。当年8月，内蒙古分中心正式成立，设在内蒙古医科大学附属医院，由韩艳秋担任分中心负责人。

“十年来，CHIF-NET真菌监测网成立了9个分中心，哨点医院由原来的20多家增至近230家，每年有近万例，建立了真菌菌种资源库。”徐英春表示，每年由协和医院牵头，定期到各分中心组织现场专业技能培训，力争形成全国多中心的真菌实验培训基地。

功夫不负有心人。近年来，各哨点医院积累了丰富的真菌检验经验，监测网也定期向成员单位发放参考菌株，进行自我评价检验培训成果。CHIF-NET监测网获得的监测数据向医生们展示了真菌的流行病学趋势与特性，便于医生们了解更为全面的信息，辅助临床的诊断和治疗。这提高了医生初始治疗药物选择成功的几率，也减少了患者不必要的药物暴露和经济负担。另外，掌握真菌流行病学的趋势以及耐药性的变迁的基础数据，还能进行真菌病的致病机制、耐药性机制的研究，为后续诊断设备的开发等奠定基础。

值得欣慰的是，在各中心医院的共同协作下，CHIF-NET项目不仅为中国医生提供了本土多中心的权威真菌流调和药敏数据，其监测结果还曾发表在《Journal OF Clinical Microbiology》等杂志上，引起了业内专家学者的高度重视，全面提升了我国真菌耐药监测的国际学术影响力。

让徐英春引以为傲的是，前不久，美国多重耐药耳念珠菌暴发，而国内也有个别医院分离出这一菌种。在这种情况下，徐英春根据十年的监测基础，客观地发声，用数据证明中国不需要恐慌，但应加强监测谨慎对待。因为他从CHIF-NET数据中了解到，我国的耳念珠菌和美国流行的菌株不同，其耐药性不同于美国。

临床一线客观事实

“近年来，侵袭性真菌病的发病率呈逐年上升趋势，而且对临床的危害日益增大，成为导致恶性血液病及恶性肿瘤患者死亡的重要病因之一。不容乐观的是，真菌耐性问题也在攀升。”徐英春分析了侵袭性真菌病的现状。

他分析，真菌病高发的原因大致分几个方面：其一，我国人口众多，且老龄化逐步加重；其二，大量广谱抗菌药物的使用；其三，癌症高发态势下，肿瘤放化疗之后免疫受损的患者随之增多；其四，移植患者免疫抑制剂以及静脉插管等患者增多，这些均是导致真菌感染的高发因素。他总结，患者群扩大、耐药性增加、院感事件频发、流行病学的差异、新发病原体的出现，导致对抗真菌病的经济负担增加，患者花费上升，这些均是迫切需要研究真菌流行病学、耐药性等问题的因素。

“目前，血液科、呼吸科、感染科和ICU，是侵袭性真菌感染病例较多的科室。”在血液科工作多年的韩艳秋同时表示，由于患者经济条件好了往上级医院走，再加上高级别抗生素的使用，上级医院真菌感染比基层医疗机构要高。

一方面是需求的迫切，另一方面，却是现实的复杂。

徐英春从2003年的SARS开始讲起，他感到十分惋惜，当时发现的第一例患者是在医院里，然而，却因微生物的检测能力弱而导致漏诊。而且他注意到，最近院感事件频发，这也反映了医院微生物学科发展薄弱。因为很多医院无分型技术、不能快速告知医生病例间的同源性关系。

“根据前期300家医院的摸底资料，我国真菌实验室检测能力极其薄弱，与国际相差甚远。”徐英春表示，现状是，我国真菌病实验室检测人力不足，实验室设备、环境一般，且目前开展项目少。以人员为例，我国一家2000张床位的三甲医院检验科微生物检验人员十余人，不足20人，与国际上不到1000张床位的医疗机构就有七八十位人员相比，差距一目了然。

图1 全国真菌病监测网架构及分工

他分析，对学科发展重视不够、没有顶层设计、学科建设成本高，是导致微生物学科像病理科一样在萎缩的原因。而且，检验科主任对微生物检验重视不够；或者对国家关于微生物学科建设政策理解，跟不上节奏，自然也很难得到医院管理者的支持；另一方面，没有引起物价部门的重视，导致真菌病体外诊断“成本高、收费低，或很多的新项目没有价格，无法开展”。

据一位检验科主任反映，有的真菌监测项目虽被国家药监局批准，但有证却没有物价标准；有的甚至没证，更没有物价，均导致真菌检验项目开展受限。

韩艳秋也反映，由于真菌检测能力和实验条件配置不足，微生物实验室真菌检测能力整体不足，包括很多三甲医院。如，常见丝状真菌培养鉴定能力不足；真菌血清学试验开展刚刚起步，不能很好满足临床要求；设置独立真菌检测区的实验室较少，不能很好满足实验室真菌项目开展需求，不能很好保障实验人员生物安全……“目前，不断加强哨点真菌检测能力建设十分迫切。”

韩艳秋还指出，相对细菌感染而言，真菌感染相对较少，导致有些医院没有意识到真菌感染的重要性。

同时，徐英春坦陈，目前，侵袭性真菌的诊断和治疗，仍存在挑战。主要体现在，其一，缺乏系统化的标准流程。临床微生物实验室的真菌检测存在实验室操作不规范、诊断标准不明确，真菌的鉴定水平偏低、药敏试验操作不规范及结果判定不统一，同时由于各地区医疗机构经济实力的差异，在侵袭性真菌实验无法做到标准统一。其二，缺乏专业化人才。其三，医院管理者重视程度欠佳。

而与之相关的后果则是，临床多采用经验治疗，导致与其相关的病死率不容乐观。其中有这样一个逻辑关系，在真菌不明确的情况下，难免会导致误诊以至于使用错误抗真菌药物，或者采用抗真菌药物联合治疗，甚至对不是真菌感染的患者给予抗真菌治疗，如此一来，一方面延误了治疗时机，另一方面也无形中加重了患者经济负担。

真菌病诊断能力不足的不良影响，以及医院对检验科真菌检测能力亟待提升的现状，均呼吁着医院管理的重视和为其站台。

引起国家层面重视

美国等国家真菌感染的院感暴发，自然也引起了国家的重视。为提高医疗机构真菌病诊疗能力及抗真菌药物临床应用管理水平，5月28日，国家卫生健康委发布《国家卫生健康委办公厅关于建立全国真菌病监测网的通知》（以下简称《通知》），决定建立全国真菌病监测网。

该监测网将由符合一定条件的三级医疗机构组成，采用分级运行管理机制，设国家中心、省级中心和监测单位。其中，依托于已有多年基础的北京协和医院作为国家中心，而省级中心的遴选是由省级卫生健康行政部门遴选当地一所医疗机构担任，监测单位由各省级卫生健康行政部门负责遴选。

据国家卫生健康委医政医管局有关负责人在相关会议上介绍，该监测网将对我国真菌病的病原谱、耐药性，以及特殊、限制级抗真菌药物临床应用情况，开展定期监测等。针对高危病原真菌及真菌病区域性暴发，也将开展实时主动监测，进行预警与防控，等等。

在发挥监测作用之外，该网络也将组织开展真菌致病性与致病机制、耐药性与耐药机制、传播与流行病学研究，以及我国临床真菌感染与耐药的经济负担研究，并提出遏制病原耐药及传播的意见建议，等等。

图2 CHIF-NET 北中国地区监测子网分布图

“一方面，表达了国家对医疗机构真菌诊疗能力及抗真菌药物临床应用管理水平的重视，另一方面，也给予了真菌病监测网发展的政策东风。”徐英春解读着《通知》的意义。

据徐英春透露，9月底将完成各省级中心信息的填报工作，重点对省级中心的真菌病检测实验室能力，其中就包括实验室条件、实验室人员，真菌检测项目以及对其质量控制、科研能力进行摸底。“以往没有相关数据，希望通过国家监测网的打造，提升真菌实验室的检测能力，为临床诊断、目标性治疗提供一个平台。”徐英春说出了业内专家的共同心声。

韩艳秋告诉《中国医院院长》，该院所属的呼和浩特市医政医管科电话告知将市级中心放在该院，而内蒙古自治区中心目前尚未确定。但有独立的实验室、微生物监测条件好，人员配备足，同时作为北中国监测网分中心单位的内蒙古医科大学附属医院检验科，让韩艳秋信心十足。

哨点队伍不断壮大

提高医疗机构真菌病诊疗能力及抗真菌药物临床应用管理水平，国家政策的推动自然是极大的利好，但徐英春仍感觉到任务的艰巨。其中，怎么样调动医院作为监测单位的积极性，是首要面临的问题。

“单靠技术层面不行，须院长层面推动。”徐英春表示，首先，医院内部，呼吁医院院长关注这个对医院特别重要的话题。

他认为，院感薄弱，后患无穷。若一家三级医院防范公共卫生事件的能力弱，感染疾病的诊断能力差，则会应对院感事件、突发的公共卫生事件乏力，如此以来，耐药问题、病死率问题、患者经济负担加重等一系列问题和风险将紧随其后。他希望，未来将微生物的检测能力纳入到三级医院评审条例。

其次，希望发改委考虑定价与学科发展相关的 问题。

而韩艳秋则从临床一线分析了加强真菌监测的利弊。首先，分中心的设立对医院带来有益影响。她表示，内蒙幅员辽阔，地域广，好多基层医院没有条件参加国家层面的交流，成立分中心后，自治区内就可以为基层提供培训的机会，使培训、新业务学习唾手可得。现场培训交流使各医院的实验室诊断能力提升，开展项目不断增多。同时，监测的准确性提升，也会增加检验人员的成就感。

韩艳秋表示，两年来，医院作为分中心的牵头医院，组织了多场培训。通过学术交流、学术会议等形式，提高基层医院检验人员专业技术能力，增强真菌感染的诊断意识和重视程度，诊断能力的提高将有利于降低感染发生率、降低治疗支出。同时，借国家政策的东风，扩大覆盖面。“在拓展新成员的条件上，也做了一些调整，原来定位为内蒙古中西部的三级甲等医院，现在扩大到三级医院。”

其次，她分析，真菌监测对检验科的要求，一是医院设备方面的投入。“设备不算昂贵，医院需要投入份额不大。”二是配备人才、提高检测能力。“提高重视程度，不仅检验科人员重视，医生也应重视；同时，积极培训人才。”三是网络建设，实现数据和资源共享。

据韩艳秋反映，在国家层面的重视、感染率增加，医院管理都很重视的情况下，部分医院已经表达出强烈的加入CHIFNET北中国监测网分中心的愿望和想法。但受经济因素的制约，基层医院的重视程度相对差一些。

一项事物的推行，无外乎制度要求，法律法规的执行，人力、物力财力投入。不难看出，目前，我国真菌病监测能力的提升指日可待。