三种蛇毒类血凝酶对患者纤维蛋白原作用的临床观察

李雄 肖小红 吴莹 陈伟 戴小辉

蛇毒类血凝酶在临床上主要用于出血性疾病的治疗，特别是毛细血管的出血，可明显缩短患者的出血时间，减少出血量[1，2]。因其具有高效、速效、长效、方便、安全、不被凝血酶抑制剂影响等优点而成为临床医生在处理出血性疾病时的主要选择[3～5]。但随着蛇毒类血凝酶的广泛使用，其不良反应除过敏、呼吸困难、气促、胸闷、紫绀、心悸等，致低纤维蛋白原血症的报道也越来越多[6～9]。血浆中正常的纤维蛋白原水平为2～4g/L，当纤维蛋白原水平降低时，增加了出血的风险。低纤维蛋白原血症的出现，导致蛇毒类血凝酶的使用不仅达不到止血的目的，反而增加了出血风险，增加了患者的经济负担，对血液资源的供给更是一种挑战。因此我们希望找到一种评估蛇毒类血凝酶适应证的方法，减少其致低纤维蛋白原血症的副作用，提高用药安全性。本研究对我院常用的三种蛇毒类血凝酶对患者纤维蛋白原（FIB）影响进行观察，为临床合理用药提供参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017年1月～2018年12月我院487 例使用蛇毒类血凝药物的病例资料，其中男315 例，女172 例，年龄18～92 岁，平均（57.27±15.71）岁。纳入标准：年龄≥18 岁；用药当天或前一天监测FIB 水平，停药当天或停药后第1 天监测FIB 水平；用药当天或入院时监测肝功能；患者有出血。共收集有效病例487 例，其中白眉蛇毒血凝酶组170 例、蛇毒血凝酶组222 例、矛头蝮蛇血凝酶组95 例。

依据蛇毒类血凝酶制剂类别分为3 组（矛头蝮蛇血凝酶、白眉蛇毒血凝酶、蛇毒血凝酶），分别比较患者用药前后的纤维蛋白原水平变化。根据患者白蛋白（ALB）水平，将白眉蛇毒血凝酶组和蛇毒血凝酶组分别分为ALB≥35g/L 组和ALB＜35g/L 组，分别比较各组间用药前后纤维蛋白原水平的变化。

1.2 材料 白眉蛇毒血凝酶：锦州奥鸿药业有限责任公司，规格：1 单位。矛头蝮蛇血凝酶：蓬莱诺康药业有限公司，规格：2 单位。蛇毒血凝酶：兆科药业（合肥）有限公司生产，规格：1 单位。给药方式：静滴或肌注。

1.3 观察指标 观察用药前后患者血浆纤维蛋白原水平，用药前白蛋白水平，以及用药期间冷沉淀的使用情况。

1.4 统计学方法 应用统计学软件SPSS 19.0 对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

白眉蛇毒血凝酶组和蛇毒血凝酶组用药后FIB 水平低于用药前（P＜0.05）；矛头蝮蛇血凝酶组用药前后FIB 水平差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。白眉蛇毒血凝酶用药前后的FIB 差值为（0.97±1.91）g/L，与蛇毒血凝酶用药前后的FIB差值（0.93±1.68）g/L 比较，差异无统计学意义（t=0.23，P＞0.05）。

表1 三种药物使用前后FIB 水平比较（±s，g/L）

表1 三种药物使用前后FIB 水平比较（±s，g/L）

药物名称 n 用药前 用药后 t P白眉蛇毒血凝酶 170 2.38±1.35 1.41±1.80 6.63 ＜0.05蛇毒血凝酶 222 2.78±1.80 1.85±1.73 8.24 ＜0.05矛头蝮蛇血凝酶 95 2.57±1.69 2.74±1.90 0.89 ＞0.05

共收集有效病例392 例，其中白眉蛇毒血凝酶 组170 例，ALB≥35g/L 组65 例，ALB＜35g/L 组105 例；蛇毒血凝酶组222 例，ALB≥35g/L 组108例，ALB＜35g/L 组114 例。白眉蛇毒血凝酶组中，ALB≥35g/L 组，用药前后FIB 水平差异无统计学意义（P＞0.05）；ALB＜35g/L 组，用药后FIB 水平低于用药前（P＜0.05）；ALB≥35g/L 组用药前后FIB 的差值低于ALB＜35g/L 组用药前后的差值（P＜0.05）。蛇毒血凝酶组中，ALB≥35g/L 组和ALB＜35g/L 组用药后FIB 水平均低于用药前（P＜0.05）；ALB≥35g/L组和ALB＜35g/L 组用药前后FIB 水平的差值无统计学意义（P＞0.05）。见表2、3。

表2 白眉蛇毒血凝酶、蛇毒血凝酶不同白蛋白组使用前后FIB 水平变化（±s，g/L）

表2 白眉蛇毒血凝酶、蛇毒血凝酶不同白蛋白组使用前后FIB 水平变化（±s，g/L）

药物名称 ALB（g/L） n 用药前 用药后 t P白眉蛇毒 ≥35 65 2.54±0.92 2.36±1.67 0.81 ＞0.05血凝酶 ＜35 105 2.28±1.56 0.82±1.63 8.28 ＜0.05蛇毒血凝酶 ≥35 108 3.37±1.57 2.55±1.80 4.65 ＜0.05＜35 114 3.21±2.00 2.16±1.65 7.18 ＜0.05

表3 白眉蛇毒血凝酶、蛇毒血凝酶不同白蛋白组差值比较（±s，g/L）

表3 白眉蛇毒血凝酶、蛇毒血凝酶不同白蛋白组差值比较（±s，g/L）

药物名称 ALB（g/L） n FIB 差值 t P白眉蛇毒 ≥35 65 0.18±1.82 -4.46 ＜0.05血凝酶 ＜35 105 1.46±1.81蛇毒血凝酶 ≥35 108 0.81±1.80 -1.06 ＞0.05＜35 114 1.05±1.56

3 讨论

蛇毒类凝血酶是一类丝氨酸蛋白酶，只会在特定的肽键上发挥作用，对底物具有较强的专一性，可有效作用于凝血过程中。其主要的作用方式是，只会裂解出纤维蛋白原的A 肽片段，使所形成的纤维蛋白单体可以通过非共价交联后，聚合成具有易溶性的纤维蛋白多聚体，进而发挥止血作用[10]。纤维蛋白原是在肝脏中合成的340-kDa 血浆糖蛋白，是凝血酶、因子（F）XIIIa 和纤溶酶的生理底物。其平均半衰期为3.74 天（范围为3.00～4.08 天）。纤维蛋白原在实现和维持止血中起着重要作用，是有效血栓形成的基础[11]。蛇毒类血凝酶在止血过程中有致低纤的风险，可能与该药只是加速了纤维蛋白原向纤维蛋白转化的进程而不能提供凝血因子有关。随着临床蛇毒类血凝酶的广泛使用，我们希望能找到一个指标为此类药物的安全使用提供参考。

因纤维蛋白原是在肝脏合成的，我们选用能反映肝脏合成功能的ALB 作为参考，根据患者白蛋白水平分为ALB≥35g/L 组和ALB＜35g/L 组。从结果看，白眉蛇毒血凝酶、蛇毒血凝酶可引起患者纤维蛋白原降低，两药用药前后FIB 差值差异无统计学意义。矛头蝮蛇血凝酶用药前后FIB 水平无显著变化，可能与我院矛头蝮蛇血凝酶主要用于外科手术患者，用药时间短，患者肝功能正常有关，因此只能说明肝功能正常患者，短时间常规剂量使用矛头蝮蛇血凝酶的致低纤维蛋白原血症的风险低，此结论与焦向阳等[12]的研究结果相反。使用白眉蛇毒血凝酶组，ALB≥35g/L 组，用药前后FIB 水平差异无统计学意义，其表明患者肝功能正常时，常规剂量短疗程使用该药，其致低纤维蛋白原血症风险低。而ALB＜35g/L 组，因肝脏合成功能的代偿能力减低，使用该药时存在致低纤维蛋白原血症的风险，应及时监测FIB 水平；使用蛇毒血凝酶组，ALB≥35g/L 组和ALB＜35g/L 组用药后都能引起患者纤维蛋白原水平的下降，且两组间下降幅度差异无统计学意义，此结论与章玉坤等[13]的研究结果相反，因此在使用该药时应兼顾患者用药前的FIB水平，来决定是否选用此药。

综上所述，当患者肝脏合成功能正常时，白眉蛇毒血凝酶和矛头蝮蛇血凝酶小剂量短疗程使用致低纤维蛋白原血症风险相对低；选用蛇毒血凝酶时，需要同时参考用药前FIB 水平，根据两者的水平来决定是否选用该药且应及时监测FIB 水平。当患者合成功能失代偿时，白眉和蛇毒都有致低纤维蛋白原血症的风险，如使用该类药物时应严密监测血浆FIB 的水平；矛头蝮蛇血凝酶是否有致低纤维蛋白原血症风险有待进一步研究。纤维蛋白原和纤维蛋白是纤溶酶的底物，是否可以通过联合应用抗纤溶药物来提高蛇毒类血凝酶用药的安全性未见相关报道。