壮药补肺消积颗粒对中晚期非小细胞肺癌患者化疗后免疫功能和炎症因子表达的影响

洪晓华，王同彪，莫春梅，荣 震

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530200；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023）

肺癌的发病率在所有恶性肿瘤中位列第2位，死亡率占第1位，而非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总数的85%，是世界上主要的致死性肿瘤之一。大多数非小细胞肺癌患者确诊已至中晚期，约占肺癌总数的80%～85%［1-2］，早已错失手术治疗的机会，常通过化疗延长生存期。而化疗本身对患者免疫功能的影响和骨髓抑制等不良反应往往会增加患者痛苦，影响生活质量［3］。目前大量研究证明，在恶性肿瘤化疗术后，应用中医药能增强患者免疫力，起到增效减毒、提高生活质量和抑制外周血炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α表达等作用。本次研究通过观察壮药补肺消积颗粒治疗中晚期肺癌化疗患者血常规指标、圣乔治呼吸问题调查问卷（SGRQ）生活质量评分、免疫功能指标和外周血炎症因子（IL-1β、IL-6和TNF-α）表达的变化情况，以期为提高肺癌患者生活质量、增强免疫功能提供有效的临床医学证据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年11月至2019年2月广西中医药大学第一附属医院的住院部及门诊收治的中晚期非小细胞肺癌患者共213例，均符合纳入标准。应用随机数字表法分为治疗组与对照组，其中治疗组男75例，女32例，年龄46～76（53.86±11.37）岁，病程4.2±1.4周，体力状态生活质量（KPS）评分74.0±5.1分，分期：Ⅲa期65例，Ⅳ期42例。对照组男73例，女33例，年龄47～77（52.71±12.12）岁，病程4.3±1.2周，体力状态KPS评分74.1±4.9分，分期：Ⅲa期63例，Ⅳ期43例。两组患者一般资料无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准 ①经病理学确诊为Ⅲa期和Ⅳ期NSCLC者［4］；②临床进行常规化疗者；③预计生存期＞3个月者；④KPS评分＞60分者；⑤符合知情同意原则并签署《知情同意书》者。

1.3 排除标准 ①存在过敏体质或药物过敏患者；②严重低蛋白血症和恶病质导致不能完成治疗患者；③哺乳期、妊娠期妇女以及精神异常患者；④合并患有脑、肝、心、造血系统等原发性疾病患者；⑤近2个月内参加过其他临床实验者；⑥不符合纳入标准患者。

1.4 治疗方法 对照组采用常规化疗，不加用任何中药治疗；治疗组在常规化疗基础上加用壮药补肺消积颗粒联合治疗。

1.4.1 对照组 给予常规化疗，采用NP方案：酒石酸长春瑞滨注射液（NVB，江苏豪森药业股份有限公司，国药准字 H19990278）25 mg/m2，静脉滴注，第1、8天；注射用顺铂（DDP，云南个旧生物药业有限公司，国药准字 H53021677）60 mg/m2，第1天，或 30 mg/m2，第1、2、3天。21天为1个治疗周期。在进行化疗前需要给予常规的抗过敏、止吐、水化等处理措施。

1.4.2 治疗组 在对照组治疗基础上加用壮药补肺消积颗粒（组成：黄芪30 g，麦冬15 g，紫菀20 g，浙贝母8 g，款冬花20 g，五味子30 g，桑白皮20 g，白花蛇舌草 30 g，半枝莲 30 g，莪术 30 g，三七 10 g，鳖甲25 g；每袋15 g，相当于药材饮片33 g，由广西中医药大学第一附属医院提供，生产批号：20180820），冲成150 ml水剂，每日3次，温服，21天为1个治疗周期。

1.5 观察指标 ①于治疗前1天、化疗后第2天、化疗后第5天、化疗后第3周，采用抗电阻法检测早上空腹血常规，指标包括白细胞计数（WBC）、血红蛋白（HB）、血小板（PLT）、红细胞计数（RBC）。②在治疗前后和随访第3个月抽取两组患者静脉血，采用化学发光微粒子免疫检测法检测血癌胚抗原（CEA）、鳞癌抗原（SCC）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、神经元烯醇化酶（NSE）。③采用流式细胞学分析仪检测外周血T淋巴细胞和免疫球蛋白水平变化情况，指标包括CD3+、CD4+、CD8+、IgG、IgM、IgA；应用ELISA检测外周血炎症因子，即IL-1β、IL-6和TNF-α的表达。④生活质量评分，包括SGRQ四个维度：呼吸症状、活动受限、疾病影响、总评分。⑤记录不良事件。

1.6 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行统计分析，计量资料用“”表示，两组治疗前后比较采用配对样本t检验，两组间比较采用独立样本t检验。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血常规指标比较 见表1。

2.2 两组治疗前后肿瘤标志物比较 见表2。

2.3 两组治疗前后T细胞亚群指标变化比较 见表3。

2.4 两组治疗前后免疫球蛋白指标水平变化比较 见表4。

表1 两组治疗前后血常规指标比较 （）

表1 两组治疗前后血常规指标比较 （）

注：与同组治疗前1天比较，①P＜0.05；与对照组同期比较，②P＜0.05

组 别n治疗组107对照组106时间治疗前1天化疗后第2天化疗后第5天化疗后第3周治疗前1天化疗后第2天化疗后第5天化疗后第3周WBC（×109/L）4.28±0.77 4.18±0.68 3.07±0.33①②4.26±0.39②4.29±0.83 4.15±0.72 2.37±0.45①4.08±0.82 HB（g/L）127.23±8.98 125.54±8.36 124.98±9.16 125.97±9.76②127.54±8.73 124.15±9.15 122.37±9.79①123.96±6.16①PLT（×109/L）188.75±43.12 183.63±41.37 176.91±42.91①185.53±43.18②187.62±44.03 185.78±42.36 173.34±43.16①175.25±44.13①RBC（×1012/L）3.95±0.91 3.84±0.76 3.76±0.73②3.86±0.11②3.91±0.89 3.81±0.75 2.73±0.55①2.96±0.33①

表2 两组治疗前后肿瘤标志物比较 （）

表2 两组治疗前后肿瘤标志物比较 （）

注：治疗过程中样本量为治疗组107例，对照组106例；随访样本量为治疗组106例，对照组105例；与同组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组同期比较，②P＜0.05；下同

指 标CEA（μg/L）SCC（μg/L）CYFRA21-1（ng/ml）NSE（U/ml）治疗组（n=107） 对照组（n=106）治疗前15.78±4.19 1.36±0.85 2.91±0.49 16.95±5.34治疗后11.34±4.23①0.98±0.37①2.58±0.41①②14.53±3.54①②随访11.57±3.97①②1.03±0.21①②2.73±0.29①②14.71±3.21①②治疗前15.69±4.21 1.35±0.73 2.92±0.45 16.85±4.94治疗后12.47±4.54①1.01±0.31①2.81±0.35①15.75±4.23①随访12.57±3.13①1.13±0.37①2.83±0.43 15.83±4.79

表3 两组治疗前后T细胞亚群变化比较 （个/μl，）

表3 两组治疗前后T细胞亚群变化比较 （个/μl，）

指 标CD3+CD4+CD8+治疗组（n=107） 对照组（n=106）治疗前58.45±3.52 39.45±4.98 28.89±5.23治疗后52.45±4.43①②31.34±3.63①②29.26±3.15①②随访57.12±5.14①33.47±4.51①②28.89±5.23①治疗前58.27±4.37 39.14±4.75 27.74±4.14治疗后56.97±5.63 37.36±4.24①28.14±4.78随访57.35±5.42 38.17±4.58 28.03±3.42

表4 两组治疗前后免疫球蛋白水平变化比较 （g/L，）

表4 两组治疗前后免疫球蛋白水平变化比较 （g/L，）

指 标IgG IgM IgA治疗组（n=107） 对照组（n=106）治疗前12.56±3.14 1.52±0.41 1.87±0.56治疗后17.23±2.52①2.89±0.51①②2.47±0.38①随访15.78±2.78①②2.56±0.62①②2.35±0.54①②治疗前12.79±3.11 1.61±0.52 1.92±0.47治疗后16.59±3.07①2.37±0.48①2.36±0.51①随访13.77±4.52 2.18±0.51①2.07±0.37①

2.5 两组治疗前后细胞炎症因子变化比较 见表5。

表5 两组细胞炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α表达情况比较 （pg/ml，）

表5 两组细胞炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α表达情况比较 （pg/ml，）

指 标 治疗组（n=107） 对照组（n=106）IL-1β IL-6 TNF-α治疗前272.29±11.46 183.56±9.75 283.54±13.33治疗后171.42± 8.97①174.35±10.76①②155.43± 7.57①随访172.94±9.83①175.75±9.93①②157.28±6.29①②治疗前271.31±12.13 183.13±9.73 282.78±12.78治疗后172.12±8.24①177.68±10.86①156.22±6.21①随访173.13±10.34①178.68±10.93①159.22±7.73①

2.6 两组治疗前后SGRQ生活质量评分比较 见表6。

表6 两组治疗前后SGRQ生活质量评分比较 （分，）

表6 两组治疗前后SGRQ生活质量评分比较 （分，）

项 目 治疗组（n=107） 对照组（n=106）呼吸症状活动受限疾病影响总评分治疗前61.44±8.06 71.08±16.97 49.64±8.94 61.21±11.67治疗后53.57± 8.58①64.98±11.73①44.63± 6.57①②54.47± 8.91①②随访56.63± 8.13①②66.33±12.11①②45.32± 6.56①②57.17± 8.91①②治疗前61.93±9.47 70.54±16.55 49.37±9.31 60.41±11.62治疗后54.12± 8.68①66.65±10.53①47.17± 6.58①56.97± 8.91①随访59.12±8.68 69.87±10.48 47.23±7.02 59.61±9.39

2.7 不良反应 治疗组和对照组分别有6例和9例出现轻度食欲下降、恶心呕吐、腹泻等消化道反应，予对症支持治疗后，症状缓解。另外治疗组中有1例患者因家住外地而失访，对照组中有1例患者因脑血管意外死亡而失访。

3 讨论

肺癌为肺系疾病之一。肺位最高，称为“华盖”，又为“娇藏”，易被邪侵，功能主气，故正气虚损，脏腑气血阴阳失调是肺癌的主要基础［5］。肺正气虚损，导致肺失宣降、脾失运化、肝失条达、肾失开阖，三焦气化失常等使津液不化，聚而生痰，而痰又可加重脏腑功能失常，气血失和，气滞血瘀，痰瘀互结，肿块内生，形成肺癌。同时早在《黄帝内经》就指出：“温气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣。”《丹溪心法》云：“人上中下有结块者，多属痰。”进一步说明在肺癌的发病机制中，痰瘀既是病理产物，又是致病因素。肺癌患者发现时多为晚期，正气虚损，“虚者补之，损者益之”“坚者消之，结者散之”是益肺消积治法的理论依据。本研究所用的壮药补肺消积颗粒源于全国名老中医荣远明教授治疗肺癌的经验方——补肺消积饮。方中黄芪、麦冬益气养阴润肺，紫菀、浙贝母、款冬花、五味子润肺化痰、止咳散结，白花蛇舌草、半枝莲、桑白皮清肺解毒，莪术、鳖甲祛瘀软坚散结，三七活血止血。壮药补肺消积颗粒全方既消瘤散结，又扶正固本，标本兼治。另外，现代药理学研究证明，黄芪中的多糖类，能促进肿瘤患者的淋巴细胞转化率，提高机体细胞免疫功能；还可以激活单核巨噬细胞和淋巴细胞，促进其分泌细胞因子，还能刺激骨髓基质细胞，使之分泌的刺激因子增加，抑制因子减少，从而促进巨核系祖细胞增殖，改善骨髓巨核系造血功能［6］。麦冬的化学成分主要包括甾体皂苷类、高异黄酮类、多糖类等；具有降血糖、保护心血管系统、增强免疫力、抗皮肤衰老、抗炎、抗肿瘤等药理作用［7］。现代药理研究表明紫菀、浙贝母、款冬花、五味子这四味中药中所含的寡肽类成分具有抗肿瘤、抗菌、抗凝、免疫抑制等药理作用［8］。白花蛇舌草、半枝莲、桑白皮，它们化学成分主要有萜类、黄酮类、蒽醌类、多糖类等化合物，具有抗癌、抗菌消炎、免疫调节、抗氧化等药理作用［9-10］。莪术中的莪术油能有效抑制子宫癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌等多种肿瘤细胞的生长［11］。从鳖甲提取出氨基半乳糖、氨基葡萄糖、甘露糖、半乳糖醛酸等多糖类具有免疫调节和抑制肿瘤生长［12］。三七的主要药理活性成分为人参皂苷和三七皂苷R1、R2等，具有抑制肿瘤细胞生长、逆转化疗耐药、抗转移等多种抗肿瘤活性［13］。综上所述，壮药补肺消积颗粒在传统中医理论和现代医学研究中都具有明显的抗癌、消炎、抗菌、免疫调节等作用。将其与化疗相结合在治疗中晚期肺癌方面，辨证酌情选用具有活血化瘀、散结抗癌等作用的中药，能起到扶正抗癌、恢复和重建机体阴阳平衡的作用。

在本研究中，与对照组比较，化疗后5天治疗组的WBC和RBC下降程度减轻，差异有统计学意义（P＜0.05）；化疗后第 3周，治疗组的 WBC、HB、PLT、RBC较对照组下降程度减轻，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明治疗期间治疗组患者血液系统毒性反应发生概率低于对照组。观测肿瘤标志物治疗前后的差异是评估肿瘤治疗效果及预后的重要方法之一。本研究结果提示，治疗后治疗组中的CYFRA21-1和NSE要明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；随访中治疗组CEA、SCC、CYFRA21-1、NSE改善效果要明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。在机体的免疫功能方面，本研究观察T淋巴细胞和免疫球蛋白水平变化情况，T细胞亚群变化方面：在治疗后治疗组中的CD3+、CD4+降低和CD8+升高效果要明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；在随访中，治疗组中的CD4+降低效果要明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。免疫球蛋白水平方面：治疗后治疗组中的IgM提高要明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；随访中治疗组中提高IgG、IgM、IgA效果要明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。在抑制细胞炎症因子分泌方面，治疗后和随访过程中，虽治疗组降低IL-1β、IL-6和TNF-α效果均比对照组好，但在治疗后只有IL-6降低要明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；在随访中，治疗组中IL-6、TNF-α效果要明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。在生活质量评估方面，两组治疗后和随访SGRQ生活质量评分比较，治疗组在改善4项指标方面均优于对照组，但在治疗后只有疾病影响和总评分2项指标差异具有统计学意义（P＜0.05）；在随访过程中只有呼吸症状、疾病影响2项指标明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。本研究结果显示壮药补肺消积颗粒联合化疗可以较好地改善骨髓功能、提高肺癌患者免疫功能并抑制细胞炎症因子释放，从而达到提高患者生活质量和治疗稳定率的作用，对临床治疗有一定的推广价值。