CatS 与CysC 在脑血管支架术后再狭窄形成中的作用

秦福创 曾剑平

脑动脉粥样硬化性狭窄（cerebral artery stenosis，CAS）是一种潜在危险性高的血管疾病，可诱发缺血性脑卒中，致死及致残率较高。脑血管支架成形术是临床上治疗脑卒中和CAS 的首选措施，但术后再狭窄是影响患者预后的重要因素。文献报道，冠状动脉粥样硬化患者病情严重程度与体内组织蛋白酶S（cathepsin，CatS）含量呈正相关[1]。血清胱抑素C（cystatinC，CysC）含量增高，经冠状动脉支架置入术治疗患者发生支架内再狭窄的几率明显增高[2]。冠状动脉支架植入术后球囊损伤形成再狭窄过程中均有CatS 和CysC 的参与，但国内关于两者对脑血管支架术后再狭窄影响的研究较少。本研究探讨CatS 和CysC 对脑血管支架术后再狭窄的作用，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2007 年3 月—2018 年1 月在浙江大学附属第一医院神经外科治疗的脑血管狭窄患者90 例，全部患者术后进行随访，随访截止日为2018 年11 月1 日，术后出现脑动脉再狭窄患者22例（再狭窄组），未出现脑动脉再狭窄患者68 例（无再狭窄组）。

1.2 纳入、排除标准 纳入标准：（1）术前行全脑血管造影、头颅核磁共振或螺旋CT 血管造影检查确诊；（2）患者及家属知情同意，能配合研究；（3）症状性脑血管狭窄程度应＞50%，非症状性脑血管狭窄应＞70%。排除标准：（1）对造影剂或介入器材过敏；（2）有心、肝等功能不全、肿瘤、免疫系统性疾病等；（3）合并其他感染性疾病。

表1 两组脑血管狭窄患者一般资料比较[例（%）]

2 方 法

2.1 手术治疗 所有患者取仰卧位，局麻后进行右股动脉穿刺，在路径图指导下支架置于脑血管狭窄处，造影观察血管复通情况。手术前3 天患者口服阿司匹林和氯吡格雷，手术过程中继续肝素化抗凝，术后前3 天使用低分子肝素钠抗凝，3 天后改为阿司匹林和氯吡格雷口服3 个月。

2.2 血清CatS 和CysC 测定 术前、术后7 天和再狭窄术后3、6 个月采用抗凝管抽取患者空腹肘静脉血8mL 左右，3000r，10min，收集上清。采用ELISA 试剂盒并按其说明书检测患者血清CatS 和CysC 水平。该试剂盒购自上海裕平生物科技有限公司。

2.3 统计学方法 应用SPSS19.0 软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较使用方差分析，两两比较使用SNK 分析，计数资料比较使用χ2检验，以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组脑血管狭窄患者一般资料比较 两组患者性别构成、年龄、基础疾病等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

3.2 不同程度脑血管狭窄患者术前血清CatS 和CysC 水平比较 根据术前脑动脉狭窄情况，将所有患者进行分类，发现脑动脉狭窄程度越高的患者，术前CatS 和CysC 水平越高，各组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），其中脑动脉狭窄程度＞90%的患者，CatS 和CysC 水平最高，见表2。

表2 不同程度脑动脉狭窄患者术前血CatS 和CysC 水平比较（±s）

表2 不同程度脑动脉狭窄患者术前血CatS 和CysC 水平比较（±s）

注：与狭窄程度＜71%比较，*P＜0.05；与狭窄程度71%～90%比较，△P＜0.05；CatS：组织蛋白酶S；CysC：胱抑素C

3.3 两组脑血管狭窄患者血清CatS 和CysC 水平变化情况 两组患者术前及术后7 天血清CatS 和CysC 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；再狭窄组术后3、6 个月血清CatS 和CysC 水平均明显高于无再狭窄组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3-4。

表3 两组脑血管狭窄患者血CatS 水平比较（nmol/L，±s）

表3 两组脑血管狭窄患者血CatS 水平比较（nmol/L，±s）

注：CatS：组织蛋白酶S

表4 两组脑血管狭窄患者血CysC 水平比较（mg/L，±s）

表4 两组脑血管狭窄患者血CysC 水平比较（mg/L，±s）

注：CysC：胱抑素C

3.4 两组脑血管狭窄患者CatS 和CysC 增值情况比较 比较两组患者术后CatS 和CysC 增值情况△CatS 和△CysC，即术后6 个月CatS 和CysC 水平与术前水平差值的绝对值，可见再狭窄组△CatS 和△CysC 明显高于无再狭窄组（P＜0.05），见表5。

表5 两组脑血管狭窄患者血CatS 和CysC 增值情况比较（±s）

表5 两组脑血管狭窄患者血CatS 和CysC 增值情况比较（±s）

注：△CatS：术前与术后6 个月组织蛋白酶S 水平差值的绝对值；△CysC：术前与术后6 个月胱抑素C 水平差值的绝对值

4 讨论

脑血管狭窄是缺血性脑卒中的主要危险因素，支架血管成形术已成为该病的主流措施。而血管再狭窄是影响支架成形术疗效的重要因素之一[3]。本组资料22 例患者发生再狭窄，68 例未出现脑动脉再狭窄，再狭窄率为24.44%，与国内类似报道一致[4]。因此，脑血管支架成形术治疗后，除了注意抗凝外，需注意观察患者有无再狭窄发生。

再狭窄的发生机制至今尚不清楚，可能是一个多因素、多种机制共同参与的过程[5]。血管平滑肌细胞（VSMC）的迁移在血管狭窄发生中起到决定性作用。在VSMC 迁移的过程中有多种组织蛋白酶参与其中，这些组织蛋白酶水解细胞外基质，为VSMC 迁徙创造条件。

有研究表明，迁移到血管再狭窄处的ECM 中CatS 表达量增加，CatS 反过来作用于ECM，使其降解，使ECM 的构成蛋白（如层粘连蛋白、纤连蛋白和弹性蛋白等）分解，细胞外基质降解，VSMC 顺利迁移，再狭窄形成[6]。

CysC 是CatS 的内源性抑制剂，两者水平的失衡是血管重塑过程中重要因素。动脉硬化处CatS 含量明显增高，而CysC 含量明显降低[7]。动脉瘤病灶处的血管中CatS 水平明显高于闭塞性血管疾病，但是该处的CysS 含量有所降低[8]。有研究证实，CatS 和CysC增加程度不等与支架术后细胞外基质重塑有着直接地关系[9]。

本研究发现，术前患者血管狭窄程度的不同，其CatS 和CysC 水平有不同程度增高，提示CatS 和CysC 在血管狭窄过程中发挥重要作用。再狭窄患者CatS 和CysC 水平明显高于无再狭窄患者，可能原因为支架置入过程中直接损伤血管内膜或支架与血管壁间摩擦损伤内膜，致使大量细胞外基质向支架处迁徙，新生内膜形成和增厚，CatS 和CysC 表达增多，血管再狭窄。术后6 个月与术前的CatS 和CysC 绝对差值，再狭窄组明显高于无再狭窄组，说明CatS和CysC 含量对术后6 个月患者脑血管是否发生再狭窄的预测能力较弱，可能因为血管再狭窄是一个复杂的过程，影响因素繁多和机制复杂。

综上所述，血清CatS 与CysC 水平对脑血管支架术后再狭窄的发生有一定的预警作用，可作为临床上评估再狭窄严重程度的生物学指标。本研究不足之处在于样本量小，血管再狭窄是一个复杂过程，后续应扩大样本量，从基因水平、多因素进行深入研究。