安罗替尼联合顺铂治疗晚期卵巢癌恶性腹腔积液的疗效观察

张秀芳 陈萍

摘要：目的  研究安羅替尼联合顺铂治疗晚期卵巢癌恶性腹腔积液的疗效。方法  选取2017年9月～2018年9月十堰市人民医院收治的48例晚期卵巢癌并发腹腔积液患者为研究对象，随机分为实验组和对照组，各24例。对照组静脉给予顺铂治疗，实验组在对照组基础上加用安罗替尼治疗，比较两组患者的临床疗效、不良反应发生情况及生活质量改善情况，并检测腹腔积液CA125水平。结果  实验组患者的近期疗效总有效率高于对照组（87.50% vs 58.33%），差异有统计学意义（P<0.05）。实验组治疗后1、2、3周腹腔积液CA125水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。观察组患者的生活质量改善率高于对照组（83.33% vs 54.17%），差异有统计学有意义（P<0.05）。结论  安罗替尼联合顺铂治疗晚期卵巢癌恶性腹腔积液的疗效显著，不仅可明显改善患者生活质量、降低其不良反应发生率，而且可降低CA125水平，患者耐受程度较好，值得临床参考。

关键词：安罗替尼;顺铂;卵巢癌;恶性腹腔积液;CA125

中图分类号：R737.31                                文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.18.044

文章编号：1006-1959（2019）18-0132-04

Abstract：Objective  To study the efficacy of ilotinib combined with cisplatin in the treatment of advanced ovarian cancer with malignant ascites. Methods  48 patients with advanced ovarian cancer complicated with ascites were enrolled in the Shiyan People's Hospital from September 2017 to September 2018. They were randomly divided into experimental group and control group， 24 cases each. The control group was treated with cisplatin intravenously. The experimental group was treated with ilotinib on the basis of the control group. The clinical efficacy， adverse reaction and quality of life were compared between the two groups， and the level of CA125 in the peritoneal effusion was measured. Results  The total effective rate of the short-term efficacy of the experimental group was higher than that of the control group （87.50% vs 58.33%），the difference was statistically significant （P<0.05）. The level of CA125 in the ascites of the experimental group was lower than that of the control group at 1， 2， and 3 weeks after treatment，the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. The improvement rate of quality of life in the observation group was higher than that in the control group （83.33% vs 54.17%），the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion  The efficacy of erlotinib combined with cisplatin in the treatment of advanced ovarian cancer malignant ascites is significant， not only can significantly improve the quality of life of patients， reduce the incidence of adverse reactions， but also reduce the level of CA125， patients with better tolerance， worthy of clinical reference.

Key words：Erlotinib;Cisplatin;Ovarian cancer;Malignant ascites;CA125

据美国癌症统计数据显示， 卵巢癌（ovarian cancer）是女性常见的生殖系统恶性肿瘤之一，是妇科肿瘤相关死亡的主要原因，由于肿瘤早期症状不典型，绝大多数患者确诊时已处于晚期[1]。卵巢癌由于其易发生种植性转移特性，恶性腹腔积液成为晚期卵巢癌的一种较常见并发症，大量腹腔积液会严重影响患者的生活质量，是预后不佳的标志[2]。因此，可通过控制恶性腹腔积液来提高卵巢癌生存质量。腹腔内局部化疗是治疗恶性腹腔积液的主要手段，它采用将化疗药物注入腹腔内，提高腹腔内局部药物浓度，从而延长药物与肿瘤接触时间，起到抑制肿瘤生长和杀死肿瘤细胞的作用，在一定程度上可改善患者的生活质量并延长患者生存时间，但总体治愈率不高[3]。因此，寻找更有效的控制恶性腹腔积液的方法，对晚期卵巢癌合并恶性腹腔积液的患者生存时间及生存质量具有重大的意义。

近年来，越来越多的研究表明血管内皮生长因子（VEGF）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）是血管生成中的重要蛋白，是抗肿瘤的有效靶点，因此抗血管生成药物在临床上得到广泛的应用，其在晚期卵巢癌合并恶性腹腔积液的治疗中，逐渐引起人们的关注[4]。安罗替尼是我国自主研发的一类新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可通过抑制VEGFR2、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）β的活化[5]，阻断其下游的信号传导过程进而发挥高效的抗肿瘤血管生成与肿瘤生长作用[6]。本文研究主要通过对安罗替尼联合顺铂与单药顺铂治疗卵巢癌合并恶性腹腔积液中的疗效进行比较，从而进一步了解在恶性腹腔积液治疗中抗血管生成药物的临床价值，现总结报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料  选取2017年9月～2018年9月十堰市人民医院收治的48例晚期卵巢癌合并恶性腹腔积液患者为研究对象，按随机数字表法将其分为实验组和对照组，各24例。对照组年龄42～78岁，平均年龄（52.57±7.62）岁;实验组年龄44～80岁，平均年龄（54.26±7.71）岁。两组患者基本信息比较，差异无统计学意義（P>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理会批准，患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准  ①经组织或病理学确诊为晚期卵巢癌（ⅢB/Ⅳ期），腹腔积液经细胞学明确为恶性，且经彩超了解存在中量以上（前后径4～8 cm）腹腔积液者;②接受过至少两种系统性化疗方案后疾病进展;③卡氏（KPS）评分>60分，预计生存时间>3个月;④化疗无法耐受者。

1.2.2排除标准  ①合并严重心、肝、肾等器官功能障碍者;②有药物使用禁忌症者;③有精神疾病史者。

1.3方法  对所选患者进行腹腔穿刺术，排空腹腔积液后，将顺铂（锦州九泰药业有限责任公司，国药准字H21020212，规格：10 mg/支）通过引流管注入腹腔内，药物注射后2 h内每隔15 min变换一次体位，以保证药物广泛分布，48 h后开放引流管。治疗1次/周，共治疗3次。

对照组患者单纯以顺铂（40 mg/m2）行腹腔内注射，实验组在对照组基础上加用安罗替尼（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字：H20180004，规格：12 mg），口服，12 mg/次，1次/d，连续服药2周，停药1周。

1.4疗效评价  所有患者在治疗前及治疗结束后行彩超（美国GE公司，VOLUSON S8/S6）检查，评估其临床疗效，同时测定腹腔积液CA125水平，并记录治疗过程中的不良反应以及生活质量情况。

1.4.1近期疗效评价标准  ①完全缓解：腹腔积液完全消失，症状和体征消失（维持4周以上）;②部分缓解：腹腔积液减少>50%，症状体征明显改善（维持4周以上）;③稳定：腹腔积液减少<50%，症状体征稍改善;④进展：腹腔积液明显增加[7]。总有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。

1.4.2不良反应  根据美国NCI的不良事件常用术语标准（CTCAE）对药物所产生不良反应进行评价。

1.4.3生活质量评价标准  根据KPS评分评估患者生活质量改善情况。①生活质量提高：治疗后KPS评分较治疗前增加10分以上;②生活质量稳定：KPS评分增加或降低≤10分;③生活质量下降：KPS评分降低>10分[8]。改善率=（生活质量提高+生活质量稳定）/总例数×100%。

1.5统计学方法  使用统计软件SPSS 21.0进行数据分析，计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，计量资料采用（x±s）表示，组间比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组近期疗效比较  实验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.170，P<0.05），见表1。

2.2两组治疗前后腹腔积液CA125水平比较  两组患者在经过治疗后，所有患者腹腔积液CA125水平均有所降低，且实验组CA125降低程度比对照组明显，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3两组不良反应比较  两组患者高血压、手足综合征、乏力、腹泻、蛋白尿、肝功损害、骨髓抑制的发生率相比，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.4两组生活质量比较  观察组患者的生活质量改善率高于对照组，差异有统计学有意义（χ2=4.750，P<0.05），见表4。

3讨论

恶性腹腔积液是晚期卵巢癌患者较常见的一种并发症，是由肿瘤细胞种植性转移累及腹膜引起，与卵巢癌的预后密切相关[9，10]。临床研究表明，大量恶性腹腔积液不仅会影响患者的呼吸、循环和消化等心肺脑等重要器官的功能，同时也增加了肿瘤细胞侵袭及远处转移的风险[11]。因此，早期对晚期卵巢癌并发的恶性腹腔积液进行干预，可以明显改善患者预后。

安罗替尼是一种新的小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制VEGFR、PDGFR、FGFR等受体，进而发挥抗肿瘤血管生成与抑制肿瘤生长的作用[12，13]。前期临床研究已经证实，安罗替尼在包括肺癌[5]、甲状腺癌[14]、软组织肉瘤[15]等肿瘤中有良好的抗肿瘤作用。本此次研究结果表明，安罗替尼联合顺铂治疗晚期卵巢癌恶性腹腔积液的总有效率和生活质量改善率高于对照组（87.50% vs 58.33%，83.33% vs 54.17%），表明安罗替尼可通过抑制肿瘤生长，抑制腹腔积液生成，从而改善患者生活质量。

CA125是一种糖蛋白抗原，它是通过淋巴细胞杂交瘤技术而获得，在卵巢癌合并恶性腹腔积液的晚期患者中，腹腔积液CA125水平可升高。本研究中，所有患者在治疗后1、2、3周腹腔积液CA125水平均降低，且实验组低于对照组，证明了安罗替尼能够有效地降低腹腔积液CA125水平。

安罗替尼不良反应包括高血压、手足综合征、蛋白尿、骨髓抑制等。前期临床研究发现高血压为最常见不良反应[14]，因此在患者服用安罗替尼期间每天动态监测血压，及时给予降压处理。对于高血压的患者，在服药前给予降压药。由于安罗替尼经可经CYP3A4代谢，而某些CCB类降压药也通过此途径代谢，因此在服用降压药时避免使用该类药物。

手足综合症是另一种常见的不良反应。它是一种逐渐恶化的皮肤病变，手足受到更容易的影响。典型的临床表现是手脚麻木，无光泽，疼痛，皮肤肿胀，红斑，脱屑和分裂。病理结果显示基底角质形成细胞空泡变性，外周血管淋巴细胞浸润，角质形成细胞凋亡和皮肤水肿。在严重的情况下，患者由于剧烈疼痛而无法行走，最终失去了照顾自己的能力。因此在使用安罗替尼时需警惕该不良反应的发生，密切关注患者临床表现，在出现该不良反应时，饮食上避免辛辣刺激，减少病变部位摩擦，出现脱皮时不要用手撕脱，可以用消毒的剪刀剪去掀起的部分，同时服用维生素B6等治疗，如果持续加重，可考虑减量处理，必要时可考虑暂停服用安罗替尼。

虽然在使用安罗替尼过程中会出现不良反应，但在严密监测下，这些不良反应经过积极对症治疗和减量后，基本可以控制。本研究中两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），表明安罗替尼未增加化疗的不良反应，患者耐受性较好，这可能也与纳入病例数较少有关。

综上所述，安罗替尼联合顺铂治疗晚期卵巢癌合并恶性腹腔积液的疗效显著，可改善患者生活质量，延长患者的生存期，降低患者CA125的水平，且安全性较好。

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收稿日期：2019-4-21;修回日期：2019-5-20

编辑/杨倩