莫西沙星仿制药与原研药用于非重症社区获得性肺炎的疗效及安全性回顾性对比研究

洪明明，龚 源

(复旦大学附属金山医院药剂科，上海 201508)

莫西沙星为新型氟喹诺酮类抗菌药物，对中国成人社区获得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)常见的致病菌肺炎支原体和肺炎链球菌作用较强，高龄或存在基础疾病的CAP患者的常见致病菌肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌对莫西沙星的敏感性高[1]。莫西沙星在肺组织分布浓度高，经肝肾双途径清除，肾功能不全的高龄患者不需要调整剂量，适用于CAP等呼吸系统感染的治疗，被称为“呼吸喹诺酮类”[2]。1999年，莫西沙星原研药在德国首先上市，2002年在我国上市，2013年我国的首个国产仿制品种在国内上市。仿制药上市前同样需要经历严格的药学和生物等效性研究，保证质量和疗效的一致性[3]。但一致性评价常在健康受试者中进行，获得的药动学参数与病理条件下的可能不一致[4-5]。因此，对仿制药进行回顾性研究有助于评价仿制药在真实条件下的安全性、有效性，是上市前临床研究和临床随机对照研究不能代替的[6]。本研究比较了莫西沙星仿制药与原研药用于非重症CAP的疗效及安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性收集2016年1月至2018年12月复旦大学附属金山医院诊断为非重症CAP且使用莫西沙星的患者135例。纳入标准：18周岁以上男性或非妊娠女性患者；入院诊断为CAP，非重症，均符合《中国社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版》[7]诊断和入院标准[(1)新发性咳嗽咳痰，或呼吸道疾病症状加重，合并脓性痰，伴或不伴胸痛；(2)发热，体温≥38 ℃；(3)肺实变体征和或湿性啰音；(4)白细胞计数>10×109/L，或<4×109/L，伴或不伴核左移；(5)胸部X线检查结果显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液]；CURB-65评分≤1分；静脉应用盐酸莫西沙星氯化钠注射液(原研)或盐酸莫西沙星注射液(仿制)，400 mg，1日1次。排除标准：住院期间联合其他抗菌药物治疗者；合并慢性肺部疾病者(肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症及肺血管炎等)；因其他伴随疾病导致住院时间延长者。根据用药情况，分为原研药组64例、仿制药组71例，记录患者的基本信息及治疗情况。两组患者一般资料的均衡性较高，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较Tab 1 Comparison of baseline information between two groups

1.2 方法

在常规治疗基础上，原研药组患者采用盐酸莫西沙星氯化钠注射液(拜复乐，拜耳先灵医药保健股份公司，批准文号为国药准字J20110023，规格为400 mg)静脉滴注，1次400 mg，1日1次；仿制药组患者采用盐酸莫西沙星注射液(佰美诺，南京优科生物医药有限公司，批准文号为国药准字H20130039，规格为400 mg)静脉滴注，1次400 mg，1日1次。

1.3 观察指标

比较两组患者入院72 h及出院时的疗效、C反应蛋白(CRP)、住院期间药品不良反应发生情况、抗菌药物使用次数、使用抗菌药物产生的治疗费用、住院时间及退热时间的差异。

1.4 疗效评定标准

通过评估初始治疗后的病情程度，对于咳嗽咳痰、肺部湿性啰音等呼吸道症状及其体征彻底消失，体温恢复至正常，感染实验室检查指标恢复至正常，胸部X线检查结果显示病灶明显吸收的患者评定为治愈；对于大部分咳嗽咳痰、肺部湿性罗音等呼吸道症状及其体征消失，体温下降，感染实验室检查指标接近正常范围，胸部X线检查结果显示病灶大部分吸收的患者评定为有效；对于治疗后呼吸道症状较治疗前无改变，复发甚至恶化患者评定为无效。总有效率=(治愈病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗72 h、出院时，原研药组、仿制药组患者总有效率的差异均无统计学意义(χ2为4.29、1.43，P>0.05)，见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 两组患者治疗前后CRP水平比较

治疗前，原研药组、仿制药组患者的CRP水平分别为(37.57±5.641)、(51.52±5.254)mg/L，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，原研药组、仿制药组患者的CRP水平分别为(6.205±1.120)、(8.160±1.285)mg/L，均较治疗前明显改善，差异均有统计学意义(P<0.05)，但组间的差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 两组患者用药次数、退热时间、住院时间及治疗费用比较

两组患者用药次数、退热时间和住院时间的差异均无统计学意义(P>0.05)；仿制药组患者的治疗费用明显低于原研药组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者用药时间、退热时间、住院时间及治疗费用比较Tab 3 Comparison of medication duration, relief times of fever, hospital stays and treatment expenses between two

表4 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 4 Comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

原研药组患者的不良反应发生率明显低于仿制药组，差异有统计学意义(χ2=8.02，P<0.05)，见表4。

3 讨论

中国成人CAP的病原学特点是以肺炎链球菌、肺炎支原体为主要致病菌，高龄或存在基础疾病人群中肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌更常见[7]。调查结果显示，我国肺炎链球菌对口服青霉素类，第1、2代头孢菌素及大环内酯类药物的耐药率高[8-9]，肺炎支原体对大环内酯类药物的耐药率高，对氟喹诺酮类药物敏感[10-12]。莫西沙星对呼吸系统常见病原菌的有效性优于β-内酰胺类药物，对耐药菌株的有效性优于左氧氟沙星，被广泛用于包括CAP在内的呼吸系统感染的治疗。

根据我国《抗菌药物临床试验技术指导原则》，抗菌药物疗效评价内容应包括临床(症状、体征)指标、实验室检查指标[13]。本研究的疗效指标包括观察指标(咳嗽咳痰、肺部湿性啰音等呼吸道症状及其体征)、体温(退热时间)；本研究样本为轻症CAP患者，故实验室检查指标选择了对局部感染特异性更高的CRP[14]。

本研究结果发现，莫西沙星用于成人CAP的总有效率>98%，高于临床随机对照研究报道的86%[15]，可能与研究对象均为非重症患者有关，提示莫西沙星在非重症感染治疗中的强大作用。治疗72 h和出院时，原研药组、仿制药组患者总有效率的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，原研药组、仿制药组患者的CRP水平均较治疗前明显改善，差异均有统计学意义(P<0.05)，但组间的差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者用药次数、退热时间和住院时间的差异均无统计学意义(P>0.05)；仿制药组患者的治疗费用明显低于原研药组，差异有统计学意义(P<0.05)。说明莫西沙星仿制药与原研药治疗成人非重症CAP的有效性相当。本研究中，莫西沙星不良反应以氨基转移酶升高为主，表现为丙氨酸氨基转移酶和(或)天门冬氨酸氨基转移酶的轻度升高，未发现有药物性肝损伤。氟喹诺酮类药物引发的肝损伤已有较多报道，与肝细胞毒性或高敏反应有关[16]，已有肝损伤的患者应慎用。发生不良反应的患者氨基转移酶升高幅度有限，未停药经常规保肝药物治疗后逆转。此外，仿制药组患者发生心脏不良反应、失眠烦躁等中枢神经系统不良反应及胃肠道不适等不良反应的概率均高于原研药组，莫西沙星已有致QT间期延长的报道，已有QT间期延长、合并低钾血症或已接受Ⅰa、Ⅲ型抗心律失常药治疗的患者应慎用[17]。胃肠道不适、氨基转移酶升高等均是莫西沙星的药品说明书中记录的常见不良反应。

综上所述，莫西沙星仿制药与原研药治疗成人非重症CAP的疗效相近，仿制药的治疗费用较低，但不良反应发生风险较高，主要表现为氨基转移酶轻度升高，未发生药物性肝损伤。