口服有机磷混配农药中毒的临床诊断与救治策略

于光彩 菅向东

急性有机磷农药中毒是急诊科常见的中毒性疾病之一,具有病情进展迅速、病死率高等特点[1]。由于毒物的种类多种多样,有机磷农药与其他农药的混配农药中毒患者的临床表现也较为复杂,加之部分患者或家属不能准确提供毒物线索,为早期诊断和治疗增加了困难,患者则可能因此而延误病情,甚至死亡。笔者对山东大学齐鲁医院中毒与职业病科2016年1月至2019年5月收治的13例急性有机磷混配农药中毒患者的临床资料进行回顾性分析,总结其临床特点,探讨相应的诊断和救治策略,以期降低急性有机磷混配农药中毒患者漏诊、误诊事件的发生,提高急性有机磷混配农药中毒的整体诊断和治疗水平。

临床资料与方法

一、一般资料

纳入标准:(1)参考“职业性急性有机磷杀虫剂中毒诊断标准(GBZ8-2002)[2]”和“职业性急性化学物中毒诊断(总则)(GBZ71-2002)[3]”中对急性中毒的诊断标准,符合急性有机磷农药中毒和非有机磷类农药或毒物中毒的诊断标准。(2)年龄≥12岁。(3)服毒至转入我科的时间<72 h。排除标准:(1)非口服中毒患者。(2)单一有机磷农药中毒,或患者同时接触其它农药或毒物但未达急性中毒诊断标准。(3)因患者或家属不能准确提供服毒史(如患者被发现时已经昏迷)、无毒物检测结果支持等原因导致不能明确诊断者。

共纳入山东大学齐鲁医院中毒与职业病科2016年1月至2019年5月收治的13例有机磷与非有机磷类农药或毒物混配中毒患者为研究对象进行回顾性病例分析,其中男性5例,女性8例;年龄12～72岁,平均(49.69±15.34)岁。

二、方法

患者入院后立即询问病史确定毒物类型、中毒时间,行血常规、尿常规、肝功、肾功、心肌酶、电解质、胰腺炎系列、凝血系列、血清胆碱酯酶、动脉血气、毒物原液pH测定(除草剂中毒)、快速半定量尿液百草枯浓度检测等辅助检查以协助诊断。患者入院后采取综合治疗方案,如:院前未洗胃者,入院后及时给予洗胃,洗胃后给予“全胃肠洗消”(活性炭30 g+甘露醇250 mL,蒙脱石散30 g+甘露醇250 mL),以彻底清除胃肠道残留毒物;昏迷患者鼻饲法留置胃管,生理盐水反复冲洗胃部,后经胃管酌情给予“全胃肠洗消”。排除血液灌流禁忌后,及时给予床旁血液灌流[4],病情严重患者采用“2-1-1方案”灌流(患者入院24 h内灌流2次,入院第2天灌流1次,入院第3天灌流1次);病情较轻者采用“1-1-1方案”或“1-1方案”灌流。病情严重患者给予碘解磷定2 g 静脉点滴去Bid或氯解磷定1.5 g静脉点滴Bid,危重患者入院24 h内临时追加1次。患者转入我科后及时给予阿托品以达到“阿托品化”,并给予长托宁(盐酸戊乙奎醚注射液)1 mg肌肉注射Bid,灌流后依据临床症状临时追加阿托品1～2 mg,其后依据临床症状临时追加阿托品。患者中毒早期输注脂肪乳,同时积极保护胃肠黏膜、补液、利尿,保护脏器等综合治疗。必要时给予呼吸机支持治疗。合并溴敌隆中毒者给予维生素K1治疗,并依据患者凝血指标及时调整维生素K1用量。对患者临床资料进行回顾性观察,统计患者的基本信息、染毒途径、毒物种类、中毒剂量、血清胆碱酯酶水平、确诊过程、治疗措施及预后。通过对上述信息的分析研究,总结急性有机磷混配农药中毒的临床特点,并结合国内外相关文献报道,探讨相应的诊断和治疗策略。

结 果

一、临床诊断

染毒途径均为口服。有机磷农药种类:敌敌畏5例(38.46%),毒死蜱3例(23.08%),甲拌磷2例(15.38%),辛硫磷2例(15.38%),乐果1例(7.69%)。与有机磷混配的农药类型:百草枯除草剂6例(46.15%),氯氰菊酯2例(15.38%),溴敌隆鼠药2例(15.38%),乙草胺、草甘膦、阿普唑仑混配中毒各1例(7.69%)。

患者或家属在入院时能够准确提供口服农药种类10例(76.92%),不能或不配合提供口服农药种类3例(23.08%)。因患者故意隐瞒病史,导致不能早期确诊的混配农药中毒类型分别为:毒死蜱+溴敌隆、毒死蜱+百草枯、敌敌畏+百草枯,最终在患者出现相应临床症状或实验室检查明显异常后,反复追问病史才得以确诊。3例患者主要临床资料见表1。

二、临床治疗与转归

经抢救,13例患者中存活7例(53.85%)、死亡6例(46.15%)。死亡的6例患者中,4例患者的主要死因为同时口服了大剂量百草枯,导致了严重肺损伤和/或严重肝肾功能损伤;1例患者同时口服了甲拌磷及阿普唑仑的患者,因口服甲拌磷的量达200 mL,故在服毒后的短时间内即出现了昏迷、呼吸衰竭,3 d后转入时病情已十分危重(昏迷状态,呼吸机辅助呼吸,血清胆碱酯酶仍<200 IU/L),最终死亡;1例高龄患者(63岁)因口服高氯-毒死蜱的量较大,转入时已有血清胆碱酯酶<200 IU/L并伴有异常呼吸节律,且患者家属拒绝血液灌流、气管插管、呼吸机辅助呼吸等治疗,终因呼吸衰竭、进行性血压下降,患者于中毒57 h后宣布临床死亡。

表1 3例早期漏诊患者主要临床特点统计表

注:CHE为血清胆碱酯酶，参考范围为5 900～12 220 IU/L,机器所能检测最低值为200 IU/L;1 mmHg=0.133 kPa

讨 论

一、急性有机磷农药中毒与有机磷混配农药中毒的诊断

急性有机磷农药中毒者主要因乙酰胆碱酯酶(acetyl cholinesterase,AchE)被抑制,导致乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)大量蓄积,胆碱能神经持续过度兴奋,出现先兴奋后衰竭的一系列毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统等中毒症状和体征[5-6]。临床症状包括胆碱能兴奋或危象及其可能发生的中间期肌无力和迟发性周围神经病3类综合征[7]。治疗不及时易导致患者因昏迷和多器官功能障碍综合征 (multiple organ dysfunction syndrome,MODS)而死亡[8]。胆碱酯酶活力(包括血清胆碱酯酶活力)测定可作为急性有机磷农药中毒诊断、分级及病情判断的重要指标[9]。目前国内就是主要以血清胆碱酯酶水平作为急性有机磷中毒的诊断标准。但也有报道显示:在没有足够临床症状和体征支持的情况下,单纯血清胆碱酯酶(丁酰胆碱酯酶)检测对有机磷农药中毒的诊断并非完全可靠[10]。而有机磷混配农药中毒患者的临床表现相对复杂,部分农药或毒物中毒早期缺乏特异性临床表现,加之部分患者因刻意隐瞒病史或昏迷等原因不能准确提供病史,临床上又缺乏相应的毒物检测手段,因此早期诊断和治疗更为困难。近年来,随着一些新型有机磷杀虫剂的推广应用,有机磷混配农药中毒表现出了一些不典型临床表现,更增加了早期诊断的难度。

二、混配有机磷农药中毒的特征

有机磷混配农药中毒患者服毒量往往较大,一旦漏诊、误诊可能导致严重后果,甚至危及患者生命。部分急性有机磷混配农药中毒患者的早期临床表现不明显或不典型,增加了漏诊、误诊的可能性。毒死蜱就是这样一类毒物,它又名氯吡硫磷,属于硫代磷酸酯类杀虫剂[11],中毒者具有血清胆碱酯酶降低明显、临床症状相对较轻等特点,另外还可导致横纹肌溶解、阑尾炎等并发症[12-13]。本研究中也涉及了1例溴敌隆和毒死蜱混配中毒的患者,因患者故意隐瞒口服毒死蜱病史且早期症状较轻,故而未能实现早期诊断,直至中毒症状加重导致患者突然发生呼吸衰竭后才得以确诊。该患者中的另一个中毒因素溴敌隆鼠药则可通过竞争性抑制维生素K1,阻碍凝血酶原及凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的生物合成及活性[14],导致凝血功能障碍,严重者可出现重要组织器官的广泛出血,继而导致死亡[15]。患者在血液灌流应用肝素抗凝时可出现一过性凝血功能异常,若血液灌流后患者的凝血功能异常不能自行恢复或出现进行性加重,则需考虑合并抗凝血类鼠药中毒的可能。本研究中另外1例早期无法确诊的患者是毒死蜱混配百草枯中毒。百草枯为剧毒农药,口服中毒患者早期同样缺乏特异性临床表现,快速半定量法检测尿液百草枯浓度能大大减少百草枯中毒的漏诊和误诊发生[16-17]。针对疑似百草枯中毒的患者,有条件的医院应尽快行上述检测方法,否则延误了早期诊断与治疗,将极大提高病死率。

有机磷混配农药中毒严重时可出现昏迷和抽搐[18]。急性有机磷中毒患者经治疗,胆碱酯酶水平已经恢复但意识障碍仍无改善,在排除器质性疾病后,应考虑患者同时口服了镇静催眠药的可能,此时可应用氟马西尼静脉推注诊断性治疗。大剂量乙草胺中毒患者,可出现心、脑、肝、肾等脏器功能损害,并出现血压下降、呼吸抑制、烦躁、抽搐以及中枢神经系统损伤[19],乙草胺的上述中毒症状易被有机磷中毒症状所掩盖。有报道显示，乙草胺的代谢产物3,4-二氯苯胺可引起高铁血红蛋白血症,因此血气分析对乙草胺中毒早期诊断可能具有指导一定意义。

并非所有有机磷混配农药中毒的患者都会出现胆碱酯酶异常。如:(1)草甘膦,为有机磷类除草剂,其中毒患者几乎无胆碱酯酶水平的异常[20],但部分服毒患者可能会出现严重消化道腐蚀损伤或出血。通过对农药原液的pH值进行检测发现部分草甘膦农药呈强酸性,因此推测草甘膦造成的消化道损伤可能与强酸腐蚀有关。(2)拟除虫菊酯类杀虫剂,可通过影响神经元电压门控Na+通道关闭延迟,神经元反复持续去极化,造成神经系统过度兴奋,表现为运动失调、惊厥、抽搐、震颤等。(3)吡虫啉农药,为烟碱类杀虫剂,对胆碱酯酶几乎无影响,它通过拮抗Ach受体阻断神经系统的正常传导,引起肌肉震颤、抽搐,严重者可出现呼吸肌麻痹、心脏骤停等[21]。上述农药与有机磷农药混配中毒时,需根据患者的服毒史、实验室检查、临床表现仔细鉴别,以免漏诊、误诊。

混配特殊的农药时,应结合患者病史、临床表现和辅助检查谨慎鉴别后采取正确的解毒方案。氨基甲酸酯类农药可使AChE氨基甲酰化,从而抑制其活性,导致Ach过量蓄积,也可使患者产生类似有机磷类农药中毒的胆碱能症状,此时应慎重鉴别诊断。若误诊为单纯有机磷农药中毒并使用肟类复能剂进行解毒治疗,肟类复能剂不仅不能使氨基甲酰化的胆碱酯酶复能,反而妨碍其自动复能。

三、减少有机磷混配农药中毒漏诊和误诊的对策

通过对急性有机磷混配农药中毒患者资料的回顾性分析,结合现有的国内外相关文献,笔者认为可以通过以下几个方面减少漏诊和误诊的发生:(1)对急性中毒患者必须详细询问采集病史,遇到临床症状不典型或昏迷的中毒患者应列为重点观察对象。(2)对所有急性农药中毒患者均应进行系统的辅助检查,如胆碱酯酶、凝血功能、动脉血气分析、半定量尿液百草枯浓度、毒物原液pH值等。(3)对于无目击者的口服中毒患者,即使患者早期临床症状轻微或胆碱酯酶水平降低不明显,也应密切观察,必要时复查相应的实验室检查。(4)熟练掌握农药或毒物中毒的相关临床特点,争取通过临床表现和实验室检查及早发现混配农药和毒物的中毒线索。(5)对有条件的医院或诊疗机构,应当配备相应的毒物浓度检测设备,以提高诊断准确性。

四、有机磷混配农药治疗策略

(1)中毒患者入院后应迅速监测患者的生命体征, 及时处理威胁生命的情况[22]。(2)及时清除未被吸收的毒物,早期极积洗胃、导泻,尤其要注重肠道残留毒物的彻底清除。(3)注重血液毒物清除,血液灌流尤其对分子量大、脂溶性或与血浆蛋白结合率高的毒物表现出较高的清除率[23],对于早期诊断困难,临床症状明显或早期即出现重要脏器损伤者,应积极给与血液灌流治疗。(4)急性有机磷农药中毒常引起消化道、肺、心脏、肝肾、胰腺等脏器功能损害[24-25],在治疗过程中应密切观察,及时发现并给予相应处理。(5)对于有特效解毒剂者,早期及时应用相应特效解毒剂[26-27]。 (6)对症支持治疗,积极治疗并发症。

总之,对有机磷混配农药中毒患者,早期准确采集病史是诊断与治疗的基础,发现具有特殊临床表现的中毒患者时更应考虑混配农药中毒的可能,并密切观察患者的病情变化,有条件者应进行相应的毒物浓度检测。但鉴于本次研究纳入研究的病例数量不足,对有机磷混配农药中毒的诊断与治疗策略总结尚需进一步完善。