维生素B6联用丰诺安新疗法治疗急性创伤性凝血病专家共识(2019)

中国研究型医院学会卫生应急学专业委员会 中国中西医结合学会灾害医学专业委员会

中国研究型医院学会危重医学专业委员会 江苏省中西医结合学会灾害医学专业委员会

重庆市中西医结合学会灾害医学专业委员会

创伤已成为危害国民健康的最主要问题之一,其病死率已跃居疾病死亡谱第三位,仅次于肿瘤和心脑血管疾病[1]。全球每年因创伤死亡的患者人数达580万左右,预测到2020年将超过800万[2]。据世界卫生组织(World Health Organization,WHO)统计,全球死亡人数中约10%和致残人数中约16%是由创伤所致,创伤也是全球40岁以下人群的首要死因[1]。大出血是创伤患者入院后早期死亡的首要原因,创伤大出血继发的“死亡三联征”——低体温、酸中毒、凝血病,可相互促进,使病情进行性恶化最终导致死亡[3-5]。在创伤早期和医疗干预前,创伤患者就可能出现急性创伤性凝血功能障碍(acute traumatic coagulopathy,ATC),而创伤性凝血病(trauma-induced coagulopathy,TIC)是在严重创伤或大手术打击下,机体出现以凝血障碍为主要表现的多元性的凝血障碍疾病。目前，也有现代理论认为TIC是以纤溶亢进为特征的一种特殊形式的弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)。ATC和TIC实际上是疾病在病程动态变化过程中的两个不同严重程度的状态[6],二者都可能诱发难治性出血或渗血,增加创伤后大出血的发生率。约1/4～1/3的创伤患者在进行液体复苏之前就伴发了凝血功能障碍,病死率是未发生凝血功能障碍患者的4～6倍[7]。Brohi等[8]对英国皇家伦敦医院收治的1 088例创伤患者进行统计调查,发现其中的24.4%的患者在入院时就存在凝血功能障碍,且其病死率较未发生凝血功能障碍的患者升高了4倍(46.0%比10.9%)。MacLeod等[9]在美国迈阿密Ryder创伤中心进行的调查研究发现，28%(2 994/10 790)的患者在到达创伤室时就发生了凝血酶原时间(prothrombin time,PT)异常,活化部分凝血酶原时间(activated partial thromboplastin time,APTT)异常的发生率也有约8%(826/10 453)。入院时PT异常是患者院内死亡的独立危险因素。目前,ATC与TIC的病死率仍居高不下,为了降低其病死率,需对严重创伤患者在入院的第一时间就予以特别的关注，警惕是否合并有ATC和TIC的发生发展,并及时进行预治。同时,针对这一世界性治疗难题进行进一步基础研究也是尤为重要的[10]。

创伤后出血与凝血功能障碍欧洲临床实践指南于2019年发布最新更新[11],该指南最初版发表于2007年[12],并于2010年[13]、2013年[14]、2016年[15]分别进行了更新,此版本即为该指南的第五版,是欧洲“STOP the Bleeding Campaign”的一部分。欧州在2013年发起了“STOP the Bleeding Campaign”国际倡议,旨在降低创伤性损伤后出血相关发病率和病死率[16]。过去的3年,全球发表了大量研究以深化ATC/TIC病理生理学的理解,填补关于创伤治疗策略的机制和功效的空白。同时提供基于个体的目标导向治疗以改善严重创伤患者结局,这些新的信息已整合到当前版本的指南中[17]。但目前ATC和TIC仍是世界性治疗难题。在综合治疗的基础上应用“维生素B6联用丰诺安”新疗法可为挽救ATC/TIC患者，赢得关键性的综合治疗时间,大大降低患者病死率。为使广大一线急救人员充分了解并正确、有效应用该创新疗法,专家组经讨论制定此指南以规范和指导临床。

一、ATC和TIC的发病机制与早期诊断[10,18]

ATC/TIC的发生发展涉及多系统、多因素,主要取决于凝血、抗凝、纤溶机制的相互调控。组织损伤、休克、酸中毒、血液稀释、低体温和炎性反应是启动ATC/TIC的6个关键因素[10]。

(一)ATC的诊断标准

实验室标准(符合其中一项):(1)PT>18 s。(2)APTT>60 s。(3)凝血酶时间(thrombin time,TT)>15 s。(4)凝血酶原时间比值(prothrombin time ratio,PTr)>1.2。

(二)TIC的诊断标准

实验室标准(符合其中一项):(1)PT>18 s。(2)APTT>60 s。(3)TT>15 s。(4)PTr>1.6。(5)有活动性出血或潜在出血,需要血液制品或者替代治疗。

(三)应用血栓弹力图(thromboelastography,TEG)测定

TEG是一项可以快速、准确监测血小板聚集功能的技术[19-20],可对凝血全过程进行动态检测,现已成为当今围术期监测凝血功能的最重要指标,同时也是世界上先进国家进行血制品管理的重要工具[21-23]。通过TEG测定能够更早期诊断ATC。

二、ATC和TIC的救治[10]

(一)实施创伤现场急救新理念、新模式、新装备、新疗法的卫生应急处理措施

1.践行“快速反应、立体救护、有效救治”和“医疗与伤病员同在”的创伤现场急救新理念可帮助尽可能缩短急救反应时间,提高施救效率,降低救援物资和人力的消耗。

2.“信息化、网络化、整体化、环环相扣、无缝隙连接”的创伤现场救治新模式保障新理念的实施,并有利于实现科学化、智能化、自动化、可视化、立体化的快速移动救援医疗,可在更大程度上缩短创伤患者获得确定性治疗的时间,提高现场抢救的成功率。

3.创伤现场急救新装备的应用确保“新理念”“新模式”的转化落实:如,拥有实施救命性手术和可移动自动心肺复苏功能的“流动便携式ICU”急救车可将关键性救治处置延伸至事故现场,大大降低危重创伤患者死亡率及伤残率;无人机卫生应急救援可对交通中断、处于孤岛或者航海中船上创伤事故伤员实施空中支援,具有智能、可视、立体、搜索、安全、便携、可控等优点,可以空投所需药品与器械,协助处置伤情;AutopulseTM MODEL100型自动心肺复苏系统、腹部提压心肺复苏仪等能在抢救心跳呼吸骤停患者中取得良好效果,同时降低医疗资源消耗,提高大批量伤员抢救的效率;便携式“瞬锋急救切割器”能在极短时间内切割伤员衣物,轻便快速、省力省时,为大批量伤员的检伤验伤争取宝贵时间,有利于降低ATC/TIC发生率;高速公路急救箱(包)及各种便携式急救包(箱)的充分配备能为危重患者的现场紧急快速救护提供有利支持。

(二)综合治疗措施[10]

1.迅速控制出血和防止进一步出血

(1)对创伤大出血患者须迅速控制出血:填塞、外科手术和局部止血措施等;对于濒临衰竭状态的严重大出血患者可以采取更极端的办法(如主动脉钳夹控制出血等)。(2)应尽量缩短需要紧急外科手术止血患者受伤至接受手术的时间,严重者直接送至合适的创伤中心。术前存在生命威胁的开放性四肢外伤大出血患者推荐使用止血带以减轻后续的病程进展,改善预后。(3)对于有失血性休克的骨盆环破坏者,立即采取骨盆环关闭和稳定的措施;对于稳定骨盆环后持续血流动力学不稳定者,推荐早期实施腹膜外填塞、动脉造影栓塞或外科手术控制出血。(4)应遵循“首先控制对生命威胁最大的创伤”原则决定手术的先后顺序,按照紧急手术(心脏及大血管破裂)、急性(诊)手术(腹内脏器破裂、腹膜外血肿、开放骨折)和择期手术(四肢闭合骨折)的顺序进行手术治疗。若多项待行手术同属急性手术时应首先评估对生命影响最大的损伤，并实施手术，一般按颅脑手术—胸、腹、盆腔脏器手术—四肢、脊柱手术等进行。(5)提倡急诊室内手术,要求迅速有效,优先抢救生命,其次保护功能。(6)对于合并重度失血性休克、有持续出血和凝血病征象的严重创伤患者，需实施损伤控制外科(DCS)。其他需要实施DCS的情况还包括严重凝血病、低体温、酸中毒、难以处理的解剖损伤、操作耗时长、同时合并腹部以外的严重创伤。对于血流动力学稳定且不存在上述情况的患者,则实施确定性外科手术。(7)及时呼吸支持,必要时机械通气,且通常采用正常的通气量;当出现脑疝迹象时,建议使用过度通气。(8)对于实质脏器损伤伴有静脉出血或中等程度的动脉出血患者,需联合使用局部止血药、其他外科方法或填塞法等,迅速控制出血,以减少血液的丢失,改善预后。

2.诊断和监测出血

应根据患者的生理指标、损伤的解剖类型、损伤机制以及患者对初始复苏的反应综合评估患者出血的程度：(1)明确出血部位和在四肢或可以部位出血的失血性休克患者,应立即采取控制出血的措施。(2)未明确出血部位的不需要紧急控制出血的患者,应立即进一步评估。(3)对怀疑有躯干部损伤的患者行创伤重点超声评估(focused assessment with sonography in trauma,FAST)以明确有无体腔游离液体,或早期进行全身增强CT以发现潜在出血源、明确损伤类型。并对存在明显腹腔积液且血流动力学不稳定者采取紧急干预措施。(4)将低的初始血红蛋白水平视为与凝血病相关的严重出血的指标。为排除初始正常范围的血红蛋白掩盖出血,推荐重复检测血红蛋白作为出血的实验室指标。(5)将血清乳酸和/或碱缺失作为评估、监测出血和休克程度的敏感指标。(6)常规评估创伤后的凝血功能障碍,包括早期、重复和联合检测PT、APTT、国际标准化比值(international normalized ratio,INR)、纤维蛋白原(fibrinogen,Fib)和血小板(platelet,PLT)。(7)使用血栓弹力图帮助明确凝血障碍的特征和指导止血治疗:鉴于严重创伤患者发生ATC、TIC的时间均在创伤早期,因此急诊外科医师必须对严重创伤患者提高警惕,尤其是对有严重创伤[损伤严重度评分(injury severity score,ISS)>16分]或严重颅脑损伤[格拉斯哥昏迷评分(Glasgow coma scale,GCS)<8分]的患者,入院后立即行粘弹性止血试验,以利于快速诊断正在发生的凝血功能障碍,减少失血、逆转已存在的凝血功能障碍。(8)推荐对服用或可疑服用抗凝药物的患者进行实验室筛查。

3.早期复苏、组织氧合、液体容量和体温管理

(1)创伤出血患者合并低血压时应进行液体复苏。首选晶体液,宜使用氯离子浓度接近生理水平的平衡电解质溶液、乳酸林格液,避免使用高氯的等渗盐水(等渗盐水,最大使用量推荐1～1.5 L)引起高氯性酸中毒;胶体,如羟乙基淀粉和右旋糖酐也与凝血病的发展有关,如必须应用,应限制其剂量。在创伤大出血早期可以使用高渗溶液,但效果并不优于晶体液或胶体液;对于血流动力学不稳定的躯干穿透伤患者则可使用高渗液体,因其有利于维持患者血管内液体容量,减少渗出。(2)对于没有颅脑损伤的患者,早期复苏阶段推荐允许性低血压策略:在严重出血控制之前,可将收缩压维持在80～90 mmHg(平均动脉压50～60 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa)。对于合并严重颅脑损伤(GCS≤8分)的失血性休克患者,应维持平均动脉压≥80 mmHg以保证脑灌注[24-25]。(3)允许性低血压复苏是一种延迟的或限制性的液体复苏[47-48],应持续到出血控制,根本目的是在这一时期内保证终末器官的血流灌注,改善组织器官的微循环,减轻器官功能损伤。(4)如患者存在危及生命的低血压,除液体复苏还可使用血管活性药物来维持目标血压,首选去甲肾上腺素;合并心功能不全者推荐使用正性肌力药。(5)早期宜采取措施减少热量丢失,对低体温的患者进行复温,以达到并维持正常的体温;对于合并颅脑损伤的患者,一旦其他部位的出血得到控制,可使用33℃～35℃的低温治疗并维持>48 h以减少脑氧耗,减轻脑损害。(6)大出血患者输血的目标血红蛋白仍为70～90 g/L。

4.出血和凝血功能障碍的处理

对于严重创伤患者应尽早检测并采取措施维持凝血功能,具体实施措施可参考《急性创伤性凝血功能障碍与凝血病诊断和卫生应急处理专家共识(2016)》[10]:(1)有活动性出血或存在大出血风险者尽早使用氨甲环酸。(2)适当补充钙剂。(3)早期应用血浆(新鲜冰冻血浆或病原体灭活的血浆)或纤维蛋白原。(4)根据血栓弹力图提示选择性输注纤维蛋白原或冷沉淀。(5)血小板的应用。(6)基因重组的活化Ⅶ因子(rFⅦa)的应用和注意事项。(7)逆转抗血栓药物的应用。(8)注意合并用药患者的治疗手段选择。(9)警惕后期血液高凝状态,防治血栓形成。(10)预防脓毒症的发生。

(三)在综合治疗的基础上,采用“维生素B6联用丰诺安新疗法”挽救治疗ATC/TIC患者

对于出血或存在大出血风险的患者,尽早使用“维生素B6联用丰诺安(20AA复方氨基酸)”新疗法能快速恢复机体与肝内酶代谢,促使凝血因子的生成和内源性凝血途径的迅速恢复,达到逐步止血的疗效,为严重创伤所致的ATC/TIC患者赢得关键性综合治疗的时间。

1.新疗法的由来

首席专家岳茂兴教授总结近50年来多次参加突发事故(批量严重创伤伤员、爆炸致冲烧毒复合伤伤员、危化品事故伤员、有毒气体泄漏事故伤员)紧急救治经验和在载人航天航天员的医疗保障与救护中针对宇航员在太空失重状态下可能发生的健康问题所进行的预防、治疗与研究工作体会,同时结合数十载的特种医学研究与临床工作经验、研究成果,并广泛参考国内外有关资料,于2008年发明了“维生素B6联用丰诺安(20AA复方氨基酸注射液)新疗法”用以救治急危疑难重症患者,挽救了一批危重病患者的生命。该新疗法从2009年7月7日开始推广应用至外院。

患者男性,66岁。因胆囊结石入院行胆囊切除术,术前凝血功能正常,术中操作顺利,对血管和胆囊床的处理满意。术后傍晚,患者呕吐后腹腔引流管中开始出现血性引流液,继而出现心跳加快、血压下降等,考虑发生腹腔内出血,于当晚再次手术。术中发现血管结扎线未脱落,胆囊床有出血点,周围组织水肿,考虑为呕吐后撕裂所致出血。遂将胆囊床仔细缝合、反复冲洗,观察半小时确认无出血后关腹。二次手术次日傍晚,腹腔引流量再次明显增加,仍呈血性,故拟行第三次手术止血。术中见腹腔内并无明显的出血点,仅肝脏、肝周组织及后腹腔水肿明显,局部组织弥漫性渗血,但经压迫、缝合和电凝等常规外科止血手段处理均无效,大量应用止血药物(血小板、凝血酶原复合物、冷沉淀、血浆)等内科止血手段后出血略有减少,但仍有持续性渗血。急请岳茂兴教授星夜前往会诊,患者在接受“维生素B6联用丰诺安(20AA复方氨基酸注射液)”新疗法[5%葡萄糖注射液250 mL+维生素B65 g+维生素C 2 g及丰诺安(20AA复方氨基酸注射液),静脉滴注] 30 min后,肝脏和周围的水肿有所消退,腹腔出血也有所减少;1 h后出血进一步减少。至此,第三次手术关腹。术后患者顺利康复出院。1周后,另1例心脏手术后患者也出现渗血不止现象,维生素B6又一次发挥了神奇的作用。从此,团队开启了“维生素B6联用丰诺安新疗法”治疗ATC/TIC的临床与机制研究。该项目于2013年被第三军医大学国家重点实验室列为开放基金项目(SKLKF201322),同时也是常州市应用基础研究计划项目(CJ20140001)、常州市武进区科技支撑计划社会发展项目(WS201410)和中国中西医结合学会灾害医学专业委员会2014年度灾害医学科技计划项目(中西会灾害医学发【2014】ZH第03号)。项目相关成果已获美国(US 8,952,040 B2)、欧盟(EP10855546.7)及国家授权发明专利(ZL20101 0248451.9)。团队继续在临床开展应用,在综合治疗的基础上采用“维生素B6联用丰诺安新疗法”救治创伤性凝血病取得了比较好的效果[26-31]。

2.新疗法的作用机制

(1)维生素B6的功能

维生素B6又名吡哆素,包括吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺3种化合物。人体内无论是蛋白质代谢、激素调节还是神经调节最终都是通过酶促反应起作用。70%～80%的维生素B6存在于人体的肌肉中,它是人体内约140多种酶的辅酶,也是各种氨基酸代谢的唯一辅酶,参与催化80多种生化反应。维生素B6参与所有氨基酸代谢、糖异生、不饱和脂肪酸代谢以及蛋白质、核酸和DNA合成,在人体蛋白质代谢、激素代谢、糖原分解为葡萄糖及脂类代谢中具有不可替代的作用。因此,它在促进机体生命新陈代谢中起到十分重要的作用,大量损耗维生素B6者会出现包括氨基酸代谢的一系列新陈代谢紊乱症状。

近年来随着临床应用研究的深入,发现维生素B6在临床上有着广泛用途。维生素B6为人体内的神经递质γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)/谷氨酸(Glutamic,Glu)转化提供了充足的辅酶[32-33],帮助保护大脑及神经系统的功能;维生素B6还可促进内皮细胞一氧化氮(NO)的生物合成,降低血浆中的同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平,常治疗同型半胱氨酸血症及与之伴随的冠心病、高血压等一系列心脑血管疾病;多项研究证实:维生素B6能改善肝脏与机体的凝血功能[34-38],快速激活生命代谢活动。另外,吡哆醛磷酸还有一特殊的功能——可提高氨基酸和钾进入细胞的速率。

除此之外,维生素B6有利尿、解毒,促进毒害物质排出功能,能够快速达到解毒、消肿、减少组织渗出,保护重要器官的功能。特别对严重创伤所致脑水肿、脑脊液漏、脑疝、昏迷、肺水肿等很有助益。

但由于维生素B6促进人体酶代谢的启动阈值在3～5 g,所以只有大剂量维生素B6的参与,ATC/TIC患者紊乱的生命代谢活动才能被激活。又因为维生素B6在人体内的半衰期比较短,能被较快地排出体外。因此,用药一般不会对患者产生严重不良反应。自2008年广泛应用以来,已在全国600多家医院推广应用,至今未见1例过量事件报告。

(2)丰诺安的功能

ATC/TIC患者在经历严重创伤和/或重大手术后,机体处于严重应激状态,而负氮平衡会严重阻碍机体的恢复,甚至造成进一步损伤。合理的氨基酸补充能够很好的纠正负氮平衡、修复损伤组织[39]。丰诺安含有种类最丰富、最全面的20种氨基酸,能为机体安全高效地提供大量能量和反应底物。其所含氨基酸谱与人体氨基酸谱基本一致,可调节血清中氨基酸组成,使之比例处于正常关系,有助于血液氨基酸谱的正常化。被输注入血液后,游离的基础氨基酸即可被人体直接利用,进而快速有效地调节应激状态所导致的氨基酸代谢紊乱,具有保护和支持重要器官、促进内环境相对稳定的功能。能为严重创伤,尤其是并发ATC/TIC的患者提供代谢底物和强劲动能,并通过鸟氨酸循环将氨等有害物质排出体外,使肝内酶代谢和内源性凝血途径快速恢复,达到有效阻止ATC/TIC病程持续和进展的效果。此外,它还能减少抑制性神经递质的产生,增强人体的免疫功能。

丰诺安独到之处还在于支链氨基酸的浓度在平衡型氨基酸的配方中高达33%[40],而这些支链氨基酸具有调节糖元异生和肌蛋白合成与分解的作用[41-42]。它能在不増加肝脏负担的情况下在外周被氯化供能,并可作为糖元异生的底物。其在体内氯化与丙氨酸合成间有一个循环代谢机制,产生热量较多:每克分子的亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸分别产生42、43、32克分子的ATP,可以为机体提供大量的能量[43-44]。其作为能源的特点是它的第一碳片断氧化产生高能量的磷酸盐而不需要谷氨酸,这一点在创伤应激时有着特别重要的意义[44]。丰诺安主要在肌肉组织中代谢,所以在严重创伤时可以减少肌肉蛋白和肝脏等内脏蛋白的分解,促进蛋白合成,较平衡型氨基酸更能快速、有效地纠正负氮平衡。

丰诺安也被称为20AA高支链氨基酸肝病氨基酸,能全面地参与鸟氨酸循环及三羧酸循环,促进肝细胞能量的生成,加速肝脏细胞的自我修复和再生过程,保护未损伤的肝细胞并促进损伤的肝细胞修复,对维护肝脏的正常功能有重要作用[40]。同时,天冬氨酸和L-鸟氨酸两种重要成分的联合使用,还可以更大限度增加肝脏中尿素循环的活性,增强肝脏的排毒功能,迅速降低血氨,从而增强了人体自身免疫能力,有利于缓解TIC患者的病情。

输入大量支链氨基酸还有助于脑内对芳香族氨基酸的清除,抑制芳香族氨基酸浓度的病理性升高,减少抑制性神经递质的产生。这使周围交感神经系统合成去甲肾上腺素的功能得到改善,从而改善肝衰时的心血管功能，也可使大脑内去甲肾上腺素浓度升高,有助于大脑功能的恢复。

(3)维生素B6联用丰诺安

维生素B6与丰诺安都是人体生命活动不可缺少物质,二者合用具有促进机体酶代谢、止血、利尿、解毒、保护大脑及神经系统功能，改善肝功能，提高机体凝血功能及机体营养状况的功效[10,37,45]。维生素B6与丰诺安的巧妙搭配在人体新陈代谢中发挥着十分重要的作用[46]：能提高机体凝血功能及营养状况,促进损伤的细胞在一定程度上得到修复；能为严重创伤性凝血病患者赢得关键性的综合治疗时间；为ATC和TIC的治疗开辟了简便、实用、廉价、有效的新途径,是国内外具有独创性的新疗法。

在创伤失血性休克、缺血、缺氧情况下,肝组织代谢活动受抑,脱氨基作用减弱,蛋白合成因而受抑,此时如果能够快速输入可立即被人体直接利用并跟血液成分相近的20种游离基础氨基酸与维生素B6(促进机体代谢的辅酶),能够快速维持患者的血液循环,将给创伤性凝血病患者提供重要器官的保护与支撑。维生素B6联用丰诺安新疗法通过注入大量的维生素B6为氨基酸的合成提供充足的辅酶;同时注入跟血液成分相近的游离基础氨基酸,通过机体自身系统合成凝血蛋白,再在L-鸟氨酸的作用下迅速激活肝细胞内的尿素循环,将机体在多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)下产生的有害的二氧化碳和氨通过尿素循环转化为尿素排除体外,为机体提供了代谢底物,使得肝内酶代谢体制快速恢复[47-48],4大重要凝血因子又得以产生。动物实验证实[49-50]。新疗法能显著缩短纤维蛋白凝块形成的时间,还可通过促进肝脏代谢,恢复凝血因子合成,明显改善创伤大鼠模型的凝血功能。利用实时荧光定量PCR法检测发现新疗法能够显著提高肝脏凝血因子基因mRNA表达水平,促进凝血因子在肝脏中的合成,从分子水平探索了新疗法改善凝血功能的作用机制[51]。此方法可有助于迅速恢复内源性凝血途径,并且再配合常规综合治疗,能有效的挽救治疗ATC/TIC大出血濒死患者。相较于其他抢救濒死患者所采取的措施,不但能治疗由于凝血机制障碍所致的大出血,还能从机体本身的病情出发,改善肝功能和机体营养状况,利尿、解毒,促进机体酶代谢。而且该组合长期应用未见毒副作用报道,治疗合理,适合临床推广使用。

3.具体用法

将维生素B65 g加入到250 mL 0.9%氯化钠注射液与丰诺安(20AA复方氨基酸注射液)250 mL混合配制在1个输液袋(三升袋)内进行静脉输注。在患者病情危急时推荐经中心静脉快速滴注输入。当患者合并有神经功能障碍时,还可在上述组合中加用维生素C 2 g进行抗氧化辅助治疗。

维生素B6联用丰诺安(20AA复方氨基酸)新疗法应用于不同创伤严重程度的伤员时,具体用法见表1。用于创伤性凝血功能障碍进展不同病程的具体用法见表2。

表1 维生素B6联用丰诺安(20AA复方氨基酸注射液)新疗法的具体用法

注:在急诊室进行损伤严重程度评分(injury severity score,ISS),以9～15分为轻度患者,16～ 25分为中度患者,>26分为重度患者;入院后进行APACHEⅡ评分;Ivgtt为静脉滴注,Bid为2次/d,Qd为1次/d

表2 维生素B6联用丰诺安(20AA复方氨基酸注射液)新疗法挽救治疗创伤性凝血病的具体用法

注:TIC为创伤凝血病,ATC为急性创伤凝血功能障碍;Ivgtt为静脉滴注,Bid为2次/d,Qd为1次/d

4.不良反应及处理

(1)输注速度过快时可能出现沿血管的局部胀痛,减慢静脉滴注的速度,或选择较粗的静脉和针头建立静脉通路,可减轻反应。

(2)大约有1%～3%或长期用药的患者,静脉滴注后可能有胃肠道反应。输液前肌肉注射胃复安10 mg可帮助减轻反应。

(3)尚有极个别的患者长期应用本疗法后可能出现双足底轻度发麻,但停药后均可完全恢复。

5.使用维生素B6的依据

维生素B6每日用量可达10 g已批准为中华人民共和国国家军用标准GJB-FL5340,FL5340[52],并于2011年5月1日已经正式公布实施。解放军后勤部卫生部出版的“战伤救治规则”第64页第148条规定:首剂使用维生素B61～6 g,可重复使用,1 d总量不超过10～15 g[53]。《航天员医疗保障及救护》[54]、《狭窄空间医学》[55]、《化学损伤医学防护》[56]、《灾害现场急救新理念新模式新疗法》[57]等出版专著及《急性创伤性凝血功能障碍与凝血病诊断和卫生应急处理专家共识(2016)》[10]、《狭窄空间事故现场急救与卫生应急处置专家共识(2016)》[58]、《批量伤员感染预防策略专家共识(2017)》[59]、《地震现场救援与卫生应急医疗处置专家共识(2017)》[60]、《危险化学品爆炸伤现场卫生应急处置专家共识(2016)》[61]、《混合气体中毒卫生应急处置与临床救治专家共识(2016)》[62]、《灾害事故现场急救与卫生应急处置专家共识(2017)》[63]、《突发性群体性氯气泄漏事故现场卫生应急救援处置与临床救治专家共识(2017)》[64]等多篇专家共识均载有对本疗法的推荐应用。

由原北京解放军第三〇六医院(总装备部总医院)研制,石家庄四药生产,每袋 250 mL中含有2.5 g的大剂量维生素B6,经过总后勤部批准已经在临床上使用。并已在载人航天航天员的医疗保障中广泛应用。现美国市场上的口服维生素B6规格为500 mg/片,是中国口服的维生素B6规格的50倍。

(四)柴黄参祛毒固本中药的临床应用

严重创伤和重大手术后并发ATC/TIC的患者大多合并胃肠道功能不全,有胃肠蠕动减缓、胃肠道胀气、大便不通畅等表现[65],致胃肠道大量的细菌与毒素难以排出,加重了病情。配合综合治疗和“维生素B6联用丰诺安”新疗法,柴黄参祛毒固本汤的应用能够将胃肠道内的大量的细菌与毒素排出体外,大幅缓解严重创伤患者与ATC/TIC患者出现的胃肠道功能不全症状和病情,缩短严重创伤患者与ATC/TIC患者抗生素的使用时间及痊愈病程。它有表里双解、气血同治、清热解毒、扶正固本的双向调节作用,具有较强的抗菌、抗病毒等病原微生物作用,还具有较好的脏器保护作用,并已获国家授权发明专利(20111067186·8)。

具体基本处方:柴胡10 g、黄芩10 g、黄连10 g、大黄6 g、玄参10 g、党参10 g、丹参10 g、生地黄10 g、甘草6 g等,也可以根据患者病情适当增加或者减少中药种类与含量。

本方的方义及方解[66-68]:

君:柴胡为少阳专药,能疏解少阳郁滞、助少阳之气外达,为君药。臣:黄芩善清少阳相火,为臣配合柴胡,一散一清,共解少阳之邪。大黄苦峻走下,使气血双清,在柴胡外引下,使血中之热清,络中之滞通,亦为臣药。黄连清热燥湿,泻火解毒,散结消肿,亦共为臣药,使积聚热毒消散。佐:党参补中益气,和胃生津,祛痰止咳;生地黄清热凉血,养阴生津,加玄参凉血滋阴,泻火解毒,复加养血安神的丹参共为佐药以使祛邪不伤正,清下仍存津,气血不淤滞,以保攻伐之后不伤身。使:甘草补脾益气,清热解毒,祛痰止咳,调和诸药,合宣散外引之防风共为使药,更助柴胡宣散半表半里之邪毒。诸药合用:具有较好的双向免疫调节作用。

使用方法:将上方水煎制成100 mL药汤,分次饮入或从胃管内注入,每次50 mL,每日两次给药的间隔为8 h。个别患者亦可以采用肛管保留灌肠给药。

三、救治流程

各单位对救治严重创伤的救治流程不尽相同,所以应大力加强创伤医师队伍建设,特别注意强化创伤急救的时效观念。实施创伤现场救治新理念、新模式、新装备、新疗法,在“以患者为中心”的原则指导下不断完善创伤急救流程,通过培训熟练掌握和应用各种创伤急救诊治技能,从而提高ATC和TIC的救治成功率。同时应进行救治流程遵循情况等方面的质量评估,如:早期复苏无效的低血压患者从受伤至启动止血措施的时间、从入院至得到全套血液检查结果的时间、离开急诊室前使用氨甲环酸的患者比例、不明确出血来源的出血患者从入院至CT检查的时间、损伤控制外科的执行情况、血栓预防的执行情况等,否则创伤患者的病死率将明显增高[69]。

四、结语

本专家共识的制定基于目前对“ATC和TIC诊断和卫生应急处理”的理解并参考欧洲严重创伤出血和凝血病处理指南(2007年、2010年、2013年、2016年、2019年)和现有循证医学证据及国内外有关文献。而ATC和TIC的临床治疗也比较复杂,遵循专家共识能够改善病情严重患者的救治效果。但需要注意的是,本专家共识不能完全覆盖患者所有的临床情况,在具体临床实践中需因病施治和因地(环境条件)施治,根据医师经验进行诊断和治疗。

致谢:本项目得到了王正国、陈冀胜、顾玉东、钟世镇、盛志勇、夏照帆六位院士的指教、支持和帮助,得到刘希华、郝瑞生、陈亦汇、黄亚博、陈宁、陈强、周仁平、刘爽、李军亮、裴燕、吴静、吴娟、郁婷婷、童飞、廖联明等的指导和帮助,在此一并致谢。

审阅专家组成员名单(按姓氏汉语拼音为序):

白俊清、卞晓星、包 卿、崔 彦、曹 佳、曹广文、常李荣、陈 东、陈浩波、陈建荣、陈 力、陈 宁、陈 强、陈 彦、楚 鹰、丁威威、都定元、董谢平、董晨明、冯 斌、冯 凯、付 研、付守芝、付 云、顾建文、关永东、何春来、何 梅、何 东、何忠杰、黄琴梅、黄彤舸、黄文杰、黄 晞、黄 毅、黄 曼、何清源、胡培阳、花海明、菅向东、姜成华、贾群林、景怀琦、蒋龙元、刘保池、刘 斌、刘明华、刘 宁、刘国栋、刘青云、刘志礼、李奇林、李 静、李 瑛、李国民、李小兵、林绍彬、林涌超、廖皓磊、路晓光、梁华平、黎清成、兰 超、罗永刚、芦乙滨、米玉红、彭志勇、秦国良、秦历杰、秦秉玉、邱泽武、芮庆林、沈文明、史 红、申 捷、孙志辉、孙同文、孙运波、司少艳、谭杜勋、武巧元、卫俊才、王立祥、王 彬、王祉武、王福利、王 醒、许 铁、徐春生、徐燕杰、徐 磊、夏锡仪、肖烈辉、岳茂兴、阴赪宏、尹进南、尹志勇、杨晓峰、杨晓兰、杨晓军、姚元章、岳 健、燕重远、余 追、于湘友、周培根、周飞虎、周 宁、周廷发、张海涛、张 谦、张成岗、张文武、张 红、张 泓、张超先、张福林、张思森、张在其、张西京、张曙光、张玉想、赵朝阳、赵 枫、赵自更、赵容顺、赵鸣雁、邹小明、郑道新、郑琦涵、郑旭文、朱 曦、朱长举、朱晓瓞

执笔人:岳茂兴(100101 北京,解放军第三○六医院特种医学中心;213017 江苏常州,江苏大学附属武进医院);梁华平(400042 重庆,陆军军医大学陆军特色医学中心;创伤烧伤与复合伤国家重点实验室);孙同文(450052 河南郑州,郑州大学第一附属医院综合ICU);都定元(400014 重庆,重庆市急救医疗中心、重庆大学附属中心医院创伤外科、胸心外科);丁威威(210002 江苏南京,东部战区总医院普通外科)