妊娠期糖尿病患者胰岛素抵抗与血清25-羟维生素D水平的相关性分析

张利平，陈国栋

(四川省南充市中心医院妇产科，四川 南充 645000)

妊娠期糖尿病(GDM)是指妊娠期间所特有、首次发生或发现的糖耐量异常的代谢性内分泌疾病[1]。伴随着居民饮食结构的改变和生活水平的提高，近年来GDM的发病率不断上升。统计学研究显示，目前我国妊娠期糖尿病的发病率达到6.6%[2]。GDM通常合并有多种并发症及不良反应，例如羊水过多、胎膜早破、胎儿窘迫等，还会增加糖尿病酮症酸中毒、妊娠期高血压、巨大儿等疾病发生率；并且在妊娠后GDM患者II型糖尿病的罹患率、后代肥胖和糖耐量减低的风险也会有所升高[3]。如果不采取有效措施控制患者病情，对于妊娠期女性及胎儿都将会造成很大影响，严重者甚至会威胁二者生命。

从病因学角度来看，孕妇年龄、孕前BMI指数、糖尿病家族史、种族等多方面因素都参与了GDM 的发生与发展[4]。此外，妊娠期的胰岛素抵抗(IR)现象也是GDM发病的重要原因。国外有研究发现，维生素D缺乏在妊娠期女性中十分常见[5]，既往研究认为，维生素D作为一种人体必需的脂溶性维生素，具有优化骨重建、调节钙磷代谢、增强肌力等作用，而血清25-羟维生素D(25-OH-VD)水平是衡量体内维生素D状况的重要指标[6]。近年来相关研究发现，在糖尿病等多种代谢性疾病的患者体内血清25-OH-VD的水平均不同程度地降低[7]。有学者认为，维生素D对于维持机体血糖代谢的正常运行发挥着重要作用，能够提高胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗[8]。本次研究通过对比分析健康孕妇和GDM患者体内血清25-OH-VD以及其他相关指标的水平，分析血清25-OH-VD水平与机体胰岛素抵抗的相关性，以探讨其对GDM发生发展过程的影响，旨在为临床诊治工作提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集在2017年10月-2019年2月间于南充市中心医院妇产科确诊为妊娠期糖尿病(GDM)的90例患者以及同期产检的90例健康孕妇作为研究对象，其中GDM患者为观察组，健康孕妇为对照组。两组患者年龄、孕前BMI指数、孕周、孕次、产次等一般资料比较均无统计学差异(P>0.05)，具有可比性(见表1)。本研究经过医院伦理委员会批准。

表1 两组一般资料的比较

1.2 纳入与排除标准纳入标准：(1)根据美国糖尿病协会(ADA)2011年制定的诊断标准[9]确诊为GDM；(2)所有患者均为单胎妊娠，孕周在12+1～27+6；(3)孕前无糖尿病、高血压等疾病或相关家族史；(4)前次妊娠未发生GDM者；(5)患者产检资料完整，无其他妊娠期合并症；(6)患者及其家属知情同意，并签署同意书。排除标准：(1)合并严重的心、肝、肾、肺器官功能衰竭；(2)合并有多囊卵巢综合征、甲状腺疾病等其他易影响糖代谢疾病；(3)近半年来有服用维生素D或钙剂等服药史；(4)患者智力障碍或精神异常，不能配合研究。

1.3 研究方法两组孕产妇均禁食水8 h后于次日清晨经肘正中静脉抽取静脉血5 mL各2管。其中1管立即于贝克曼公司的全自动生化分析仪中进行检测，包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹胰岛素(FINS)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)等指标。另1管在采样后1 h内于高速离心机中离心(2 500 r/min×10 min)得到上层血清，保存于-80℃冰箱中，采用上海拜利公司的酶联免疫吸附法(ELISA)试剂盒检测血清25-羟维生素D(25-OH-VD)水平。

1.4 观察指标TC、TG、LDL-C、HDL-C、FINS、FBG、血清25-OH-VD、稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和β细胞功能指数(HOMA-β)。

1.5 评价标准维生素D营养状态：充足：血清25-OH-VD≥75 nmol/L；适宜：50nmol/L≤血清25-OH-VD<75 nmol/L；不足：25 nmol/L≤血清25-OH-VD<50 nmol/L；缺乏：血清25-OH-VD<25 nmol/L。胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=(FBG×FINS)/22.5；β细胞功能指数(HOMA-β)=20×FINS/(FBG-3.5)。

2 结果

2.1 两组患者一般糖脂代谢指标的比较两组患者TC、TG、LDL-C、HDL-C等指标相比，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患者FBG、FINS均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.2 两组患者25-OH-VD与HOMA-IR、HOMA-β的比较与对照组相比，观察组患者HOMA-IR、FBG、FINS均明显升高，HOMA-β、25-OH-VD均明显低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 两组患者一般糖脂代谢指标的比较

表3 两组患者25-OH-VD与HOMA-IR、HOMA-β的比较

2.3 25-OH-VD与糖代谢指标的相关性分析Peason相关性分析显示，25-OH-VD与FBG(r=-0.794，P<0.05)、FINS(r=-0.145，P<0.05)、HOMA-IR(r=-0.260，P<0.05)呈负相关，与HOMA-β(r=0.214，P<0.05)呈正相关；与TC(r=-0.044，P>0.05)、TG(r=0.073，P>0.05)、LDC-C(r=0.038，P>0.05)、HDC-C(r=0.059，P>0.05)无相关性。

2.4 25-OH-VD与GDM发病的关系以DVT的发病与否作为因变量(不发病=0，发病=1)，以25-OH-VD作为自变量，经Logistic回归分析发现,25-OH-VD水平与GDM的发病有紧密联系，排除年龄、孕前BMI指数及校正FBG、FINS、HOMA-IR、HOMA-β等因素的影响后，25-OH-VD水平与GDM的发病仍显著相关，是GDM发病的独立危险因素(P<0.05)，结果见表4。

表4 Logistic回归分析结果

3 讨论

妊娠期糖尿病是一种发病较为普遍的妊娠期并发症，极易引起不良妊娠结局，对孕产妇及胎儿的生命健康都有巨大危害。胰岛素分泌障碍和胰岛素抵抗(IR)是导致GDM的重要原因之一[10]。其中IR是指胰岛素的靶器官接受胰岛素刺激从而加快细胞摄取和利用葡萄糖的能力减弱。妊娠期间，胎盘大量合成并分泌的孕酮、皮质醇及雌激素等胰岛素拮抗激素，脂肪面积扩大，妊娠晚期母体产生瘦素、肿瘤坏死因子-α等均参与了IR现象的出现[11]。由于上述女性妊娠期的生理性改变，机体对胰岛素的敏感性会有一定程度的下降，以利于胎儿的养分供给和生长发育。但当IR程度显著高于正常妊娠期女性时，就会诱发相应的病理改变。相关研究指出[12]，GDM患者随着妊娠时间的不断增加，体内合成并分泌的胰岛素拮抗激素的量也随之增多，IR状态不断加强，相应地机体会代偿性提高胰岛素分泌量以维持血糖平衡，此时患者就会出现糖耐量异常的状况。本研究结果显示，观察组患者FBG、FINS均明显高于对照组(P>0.05)，与上述理论相一致。

随着维生素D受体和维生素D结合蛋白(DBP)先后被发现，针对维生素D的功能研究已不仅仅局限于对钙、磷等元素以及骨骼系统的调节方面，还与心血管病、肿瘤、糖尿病等多种疾病的发生有关。Giri等[13]及Aldabhani等[14]研究发现,在糖尿病以及其他多种代谢性疾病的患者体内，维生素D均有着不同程度的缺乏。维生素D可增加细胞外Ca+浓度，诱导胰岛β细胞合成并分泌钙结合蛋白(CBP)，从而迅速提高胰岛β细胞的Ca+浓度，促进胰岛素分泌；还能直接作用于胰岛β细胞或结合其上的相关受体，促进胰岛素的转录、合成。因此，维生素D在抑制糖尿病病情恶化方面有着积极作用作用。有研究表明，维生素D水平低下甚至严重缺乏对II型糖尿病发病有着重要影响[15]。而GDM和II型糖尿病发病机制类似，均是由胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗引起。随着维生素D在影响II型糖尿病患者IR状态方面作用受到公认，其与GDM患者中IR状态的相关性也日益成为研究热点。25- OH-VD生物半衰期短，是目前临床上广泛认同的维生素D的评价指标。Ede等[16]在对孕18～27周542例孕妇进行检查后发现，与正常组孕妇相比，GDM组孕妇血清25-OH-VD水平明显较低，且血清25-OH-VD水平与OGTT 1 h血糖有关。本研究中，在排出年龄、孕前BMI指数等因素影响的条件下，观察组患者的血清25-OH-VD水平仍显著低于对照组(P<0.05)，与相关研究结果一致。维生素D缺乏可以干扰自身免疫反应、促进慢性炎性反应、抑制胰岛素合成释放、降低组织细胞敏感性，是糖尿病的内在致病因素。

有研究表明，在老年人血清中25-OH-VD水平下降与机体IR程度增强有关[17]。国内高赟等[18]报道指出，在生育年龄的非妊娠女性中维生素D水平下降也会引发IR。本研究结果显示，与对照组患者相比，观察组的HOMA-IR明显较高，而HOMA-β明显较低(P<0.05)。而经过Pearson相关性分析显示，血清25-OH-VD与FBG、FINS、HOMA-IR呈负相关，与HOMA-β呈正相关，提示可能随着血清25-OH-VD水平的降低，HOMA-IR会逐渐升高，反应出机体对胰岛素的敏感度降低，考虑其原因与维生素D在机体内对过氧化物酶增殖物活化酶的激活作用减弱，从而导致后者对骨骼肌及脂肪组织的调节能力下降有关。而长期持续性的胰岛素抵抗将促使机体代偿性合成并释放胰岛素，从而引起胰岛β细胞功能出现障碍，因此血清25-OH-VD水平与HOMA-β呈正相关。有研究指出，妊娠期妇女在孕中期肌肉注射维生素D虽然无法影响血糖水平，但可以有效激活和保护胰岛β细胞，与本研究结果符合。

本研究利用Logistic回归分析，排除年龄、孕前BMI等相关因素的影响，并对FBG、FINS、HOMA-IR、HOMA-β的指标进行校正，结果显示血清25-OH-VD水平仍然是GDM发病的独立危险因素。在本研究的基础上，笔者正在开展对妊娠中期维生素D缺乏的孕产妇进行补充治疗的研究，以系统性探讨干预性使用维生素D能否预防GDM的发生。

综上所述，维生素D缺乏或不足，将在一定程度上增加妊娠期妇女妊娠期糖尿病的患病风险，并且能通过增强胰岛素抵抗程度而导致胰岛β细胞功能障碍，进一步导致妊娠期糖尿病的进展和恶化。因此，在临床上应对妊娠期孕产妇的维生素D水平给予重视，未来需要进一步系统性研究以探讨在妊娠期维生素D缺乏的高危人群中补充维生素D的临床价值。