根治性顺行模块化胰脾切除术治疗胰体尾癌安全性与有效性的Meta分析

陈 凯，王 琦，高红桥，杨尹默，田孝东

(北京大学第一医院，北京，100034)

胰腺癌恶性程度高、手术切除术率低、对传统放化疗不敏感，因此治疗效果极差，总体5年生存率仅为8.5%[1]。胰体尾癌由于解剖位置深在，早期无任何临床症状，诊断时肿瘤常较大，容易突破胰腺包膜浸润其后方的左肾上腺、肾脂肪囊，因此根治性切除率更低[2]。为提高胰体尾癌的R0切除率、获得更好的根治效果，2003年Strasberg等[3]首次提出了根治性顺行模块化胰脾切除术(radical antegrade modular pancreatosplenectomy，RAMPS)的概念，其要点是强调更深层面的切除，包括左肾前筋膜与肾前脂肪囊的切除，甚至切除左侧肾上腺。与传统标准逆行性胰体尾脾切除术(standard retrograde pancreatosplenectomy，SRPS)相比，RAMPS具有更高的R0切除率，能获得更多的淋巴结、更好的短期预后，近年受到胰腺外科学者的广泛关注[4]。然而，目前关于RAMPS与SRPS安全性、有效性的比较研究仍缺乏大样本的高级别循证医学证据，尤其胰腺癌远期预后的影响，尚无一致结论。本文通过Meta分析方法，对目前已发表的关于比较RAMPS与SRPS治疗胰体尾癌安全性、有效性等指标的临床试验进行系统分析，旨在评价RAMPS治疗胰体尾癌的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索PubMed、Embase、MEDLINE、Web of Science、万方、中国知网、The Cochrane Library(Cochrane Database of Systematic Reviews)、Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)等数据库在2019年7月19号前发表的中、英文文献，检索词为“(radical antegrade modular pancreatosplenectomy OR RAMPS(Title/Abstract))AND(Pancreas OR Pancreatic(Title/Abstract))”(英文数据库)与“(根治性顺行模块化胰脾切除术OR radical antegrade modular pancreatosplenectomy OR RAMPS(题名/摘要))AND(胰腺癌OR Pancreatic Cancer(主题词))”(中文数据库)。纳入筛选文章的参考文献也被进一步检索，符合标准的研究也被纳入。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)临床研究比较了RAMPS与SRPS安全性、有效性及预后相关指标的差异，如手术时间、术中出血量、R0切除率、获取淋巴结数量、术后总并发症发生率、术后胰瘘发生率、术后生存时间等；(2)纳入病例均经术后病理证实为胰体尾癌；(3)均为前瞻性或回顾性对照研究。

1.2.2 排除标准 (1)文章类型为综述或病例报告，未对RAMPS、SRPS进行对照研究；(2)仅描述性报告RAMPS、SRPS的安全性、有效性等评价指标，缺乏具体数据，不具可比性；(3)对于重复发表的临床研究数据，只纳入数据最完整、最可靠的文章。

1.3 数据提取 数据由两名研究者分别提取，如遇分歧通过讨论或咨询第三人解决。提取的资料包括：(1)一般信息：主要作者、发表时间、国家、样本量、研究类型、随访时间等；(2)安全性评价指标：手术时间、术中出血量、术后总并发症发生率、胰瘘发生率、术后住院时间等；(3)有效性评价指标：R0切除率、淋巴结清扫数量、术后复发率、术后总生存期(overall survival，OS)、无病生存期(disease-free survival，DFS)及风险比(hazard ratio，HR)值、95%可信区间(confidence interval，CI)等。如研究未报告HR值，则利用Tierney制定的数据提取方法对给定的Kaplan-Meier曲线计算HR值[5]。

1.4 质量评价与统计学处理 应用Review Manager(version 5.3，Cochrane Collaboration，Oxford，United Kingdom)软件进行数据分析。分类变量采用比值比(odds ratio，OR)、连续性变量采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)、生存数据采用HR评价。纳入文献的异质性采用Cochran’s Q统计、I2检验进行评估，当I2<50%时认为研究间无明显异质性，统计分析选择固定效应模型，当I2>50%时则认为研究间异质性明显，采用随机效应模型。纳入文献的发表偏倚采用漏斗图评价。采用NOS(Newcastle-Ottawa Scale)评分系统对纳入研究进行质量评价，评分≥6分被认定为高质量研究。P<0.05认为结果具有统计学意义。

2 结 果

2.1 纳入文献的基本特征 文献筛选流程见图1，初步检索后共检索到666篇相关文献，根据纳入及排除标准，最终筛选到10篇研究用于Meta分析[6-15]。纳入文献的基本特征及两种术式的安全性、有效性数据汇总分别见表1、表2。按照NOS评分系统评价，纳入的10项研究均为高质量研究(表1)，其中前瞻性研究2项[9,14]，回顾性研究8项[6-8,10-13,15]，共入组601例胰体尾癌患者，其中RAMPS组229例，SRPS组372例。

2.2 安全性评价

2.2.1 手术时间 5项回顾性研究[7,10-12,15]、2项前瞻性研究[9,14]比较了两种术式的手术时间。在2项前瞻性研究中，Trottman等[9]认为，两组手术时间差异无统计学意义；而王海明等[14]的研究结果显示，RAMPS手术时间显著延长。Meta分析结果显示，两组手术时间差异无统计学意义，RAMPS并未延长手术时间，95%CI：-47.71～49.42，I2=97%，P=0.97(图2A)。

图1 文献筛选流程图

2.2.2 术中出血量 5项回顾性研究[7,10-12,15]、2项前瞻性研究[9,14]比较了两种术式的术中出血量。Trottman等[9]的研究结果显示，两组患者术中出血量差异无统计学意义；而王海明等[14]的研究发现，RAMPS组术中出血量显著多于对照组。Meta分析结果显示，两种术式的术中出血量差异无统计学意义(WMD=-41.47；95%CI:-170.21～87.28；Z=0.63；I2=98%，P=0.53)(图2B)。由于不同研究间的异质性较大，遂将纳入的5项回顾性研究进行亚组分析，并选择固定效应模型，结果见图2C，与对照组相比，RAMPS组具有更少的术中出血量，95%CI：-144.78～-99.94；I2=95%，P<0.001。同时敏感性分析表明，排除任何一项研究后，其结果并不随之改变。

2.2.3 术后总并发症发生率 5项回顾性研究[7-8,10-11,13]、1项前瞻性研究[9]比较了两组术后总并发症发生率。Trottman等[9]的研究与Meta分析结果均显示，两组术后总并发症发生率差异无统计学意义，即RAMPS并未增加术后总并发症发生率，95%CI：0.66～1.62，I2=0，P=0.89(图2D)。

表1 纳入文献基本特征

纳入研究发表时间国家分组(n)RAMPSSRPS研究类型随访时间(月)RAMPSSRPSNOS评分(n/8)Latorre等[6]2013年意大利812回顾性研究NA7/8Lee等[7]2014年韩国1278回顾性研究36.58/8Park等[8]2014年韩国3854回顾性研究18.215.78/8Trottman等[9]2014年美国620前瞻性研究NA7/8Abe等[10]2016年日本5340回顾性研究20.528.68/8Kim等[11]2016年韩国2617回顾性研究32(8-97)8/8徐世波等[12]2016年中国2020回顾性研究18(15-24)8/8徐冬等[13]2016年中国2178回顾性研究18(5-37)8/8王海明等[14]2018年中国3030前瞻性研究15～208/8Huo等[15]2019年中国1116回顾性研究32～448/8

NA：缺失(not available)。NOS评分总分≥6考虑为高质量研究，总分<6分考虑为低质量研究。

2.2.4 术后胰瘘发生率 8项回顾性研究[6-8,10-13,15]、1项前瞻性研究[9]比较了两组术后胰瘘发生率。Trottman等[9]的前瞻性研究与Meta分析结果均显示，两组术后胰瘘发生率差异无统计学意义，即RAMPS并未增加术后胰瘘发生率，95%CI：0.64～1.73，I2=12%，P=0.83(图2E)。

2.2.5 术后住院时间 5项回顾性研究[7,10-12,15]、1项前瞻性研究[9]比较了两组术后住院时间。Trottman等[9]的研究与Meta分析结果均显示，两组术后住院时间差异无统计学意义，即RAMPS并未延长术后住院时间，95%CI：-5.20～2.76，I2=88%，P=0.55(图2F)。

2.3 有效性评价

2.3.1 R0切除率 8项回顾性研究[6-8,10-13,15]、1项前瞻性研究[14]比较了两种术式的R0切除率。王海明等[14]报道的前瞻性研究与Meta分析结果均显示，RAMPS能显著提高胰体尾癌的R0切除率，95%CI：1.67～4.82，I2=0，P<0.001(图3A)。

2.3.2 淋巴结清扫数量 7项回顾性研究[6-8,10-12,15]、2项前瞻性研究[9,14]比较了两组淋巴结清扫数量。2项前瞻性研究与Meta分析结果均显示，RAMPS显著提高淋巴结清扫数量，95%CI：2.85～6.08，I2=51%，P<0.001(图3B)。

2.3.3 术后复发转移率 6项回顾性研究[7-8,10-11,13,15]、1项前瞻性研究[14]比较了两组术后胰腺癌复发转移率。王海明等[14]报道的前瞻性研究中，尽管RAMPS术后患者复发转移率(33.3%)低于对照组(56.7%)，但差异无统计学意义。Meta分析结果显示，与对照组相比，RAMPS能显著降低胰体尾癌患者术后复发转移率，95%CI：0.37～0.84，I2=0，P=0.005(图3C)。

表2 纳入研究手术评价指标

纳入研究组别手术时间(min)住院时间(d)术中出血(mL)术后胰瘘[n(%)]并发症发生率[n(%)]Latorre等RAMPS31512.13421(12.5)NASRPS2659.93693(17.6)NALee等RAMPS324.3±154.212.3±6.8445.8±346.12(16.6)3(25)SRPS270.1±140.422.4±21.6669.5±776.118(23.08)29(37.2)Park等RAMPS210(125-480)11.5(7-32)325(50-3400)1(2.6)7(18.4)SRPS185(80-390)10.7(6-42)400(50-3300)6(11.1)12(22.2)Trottman等RAMPS300.00±86.957.67±3.08500.00±260.7703(50)SRPS295.26±83.826.85±1.39581.25±559.1930(30)12(60)Abe等RAMPS267.3±11.526.7±25.5485.4±63.3 6(11.3)19(35.8)SRPS339.4±13.235.7±19.6682.3±72.8 6(15.0)14(35.0)Kim等RAMPS277.8±55.66.4±4.3300.0±220.04(13.3)14(46.7)SRPS253.3±41.08.2±3.3260.0±180.02(10.5)8(42.1)徐世波等RAMPS191.0±65.315.6±8.2164.0±78.13(15)NASRPS181.0±54.214.3±7.8153.0±68.12(10)NA徐冬等RAMPS235(180-278)15(13-23)400(350-650)13(61.9)16(76.19)SRPS180(130-210)12(10-16)225(200-400)36(46.2)48(61.54)王海明等RAMPS237.6±41.8NA369.8±38.6NANASRPS184.6±33.7NA279.0±41.6NANAHuo等RAMPS171.4±17.0422.73±2.36 354.5±124.6 6(54.5)NASRPS197.2±19.917.31±2.83 368.8±58.07 3(18.8)NA

续表2

纳入研究组别R0切除率[n(%)]淋巴结清扫(n)复发率[n(%)]生存时间(月)OS 95% CIDFS 95% CILatorre等RAMPS7(87.5)20.7±8.9NANA1.26(0.45-3.57)1.32(0.45-3.92)SRPS15(88.2)16.2±4.2NANALee等RAMPS12(100)10.5±7.15(41.7)NA0.74(0.2-2.74)NASRPS67(85.9)13.8±11.158(74.4)NAPark等RAMPS34(89.4)14(5-52)25(65.7)NA0.54(0.31-0.93)NASRPS46(85.1)9(1-36)35(64.8)NA Trottman等RAMPSNA11.17±5.91NANANANASRPSNA4.25±5.42NANAAbe等RAMPS48(90.5)28.4±11.632(60.4)471.04(0.54-1.98)1.06(0.66-1.69)SRPS27(67.5)20.7±10.130(75.0)34Kim等RAMPS22(84.6)21.5±8.38(30.8)27.5±14.90.75(0.28-2.05)0.53(0.12-2.30)SRPS11(64.7)13.7±7.48(47.1)26.0±29.2徐世波等RAMPS18(90)14.8±5.1NANA0.6(0.14-2.63)NASRPS12(60)10.6±7.3NANA徐冬等RAMPS19(90.48)NA6(33.3)19NANASRPS71(91.03)NA31(45.6)14王海明等RAMPS27(90.0)14.2±3.710(33.3)20.2(18.7-21.7)0.47(0.22-1.02)NASRPS20(66.7)10.5±3.617(56.7)17.5(15.3-19.7) Huo等RAMPS10(90.9)7.55±0.915(45.5)NA0.85(0.35-2.09)1.11(0.33-3.79)SRPS13(81.3)0.81±0.738(50)NA

2.3.4 OS 7项回顾性研究[6-8,10-12,15]、1项前瞻性研究[14]比较了两组术后OS。王海明等[14]的研究与Meta分析结果均显示，RAMPS能显著提高胰体尾癌患者的OS，HR=0.71，95%CI：0.53～0.96，I2=0，P=0.02(图3D)。

2.3.5 DFS 4项回顾性研究[6,10,11,15]比较了RAMPS与SRPS组术后DFS。Meta分析结果显示，两组术后DFS差异无统计学意义，即RAMPS组未显著提高胰体尾癌患者术后DFS，HR=1.04，95%CI：0.70～1.54，I2=0，P=0.84(图3E)。

3 讨 论

根治性手术切除是胰体尾癌唯一的治愈手段，然而，由于胰腺位于腹膜后，背侧缺乏膜性结构保护，肿瘤易于向后浸润超出胰腺范围，因此传统沿胰腺包膜进行解剖的SRPS往往难以保证肿瘤周围切缘阴性，可能是胰体尾癌R0切除率低、预后差的重要原因。2003年Strasberg等首先报道了RAMPS，根据手术切除层面分为：(1)前RAMPS，切除平面位于左肾筋膜后方、左侧腺上腺前方，适于肿瘤未侵犯胰腺后包膜的患者；(2)后RAMPS，切除平面位于左肾筋膜后方、左肾上腺后方，适于肿瘤侵犯胰腺后包膜的患者[3]。理论上，RAMPS不但利于提高R0切除率，还有助于进行更大范围的淋巴结清扫，从而有望为患者带来生存获益，从而成为胰体尾癌的标准治疗术式[16]。然而，扩大手术范围亦可能带来手术时间长、出血多、术后并发症发生率高等不利影响。另一方面，RAMPS的切除范围超出了胰腺组织的解剖学包膜层面，属扩大根治术范畴，既往对于胰头癌扩大根治术的临床研究结果多认为扩大手术无益于改善胰腺癌患者的预后[17]。因此，有必要对RAMPS治疗胰体尾癌的安全性、有效性进行系统评价，以充分论证其合理性。目前文献报道的结论多存在矛盾[15,18]。

图2A 两种术式手术时间的分析 图2B 两种术式术中出血量(全部研究)的分析

图2C 两种术式术中出血量(回顾性研究亚组分析))的分析 图2D 两种术式术后总并发症发生率的分析

图2E 两种术式术后胰瘘发生率的分析 图2F 两种术式术后住院时间的分析

图3C 两种术式复发转移率的分析 图3D 两种术式OS的分析

图3E 两种术式无病生存期的分析

本研究中纳入了迄今为止以中、英文发表的10项临床研究，总计601例胰体尾癌患者，包括229例RAMPS、372例SRPS，是迄今为止数据最完整、纳入病例数最多的Meta研究。针对全部合格数据的Meta分析结果显示，RAMPS治疗胰体尾癌安全、可行，不增加手术时间、术中出血量，术后总并发症发生率、胰瘘发生率、住院时间与SRPS组相比差异无统计学意义；肿瘤学方面，RAMPS组R0切除率显著提高，淋巴结清扫更为彻底，为胰腺癌患者带来更低的术后复发转移率，显著延长患者OS。然而，本Meta分析结果显示，RAMPS并未提高胰体尾癌患者术后DFS，这与此前Huo等[15]报道的Meta分析结果一致。

RAMPS由于扩大了切除及淋巴清扫范围，因此可能增加手术时间与术中出血量。2018年王海明等[14]报道的前瞻性随机对照研究结果证实了这一观点。然而另一项前瞻性非随机对照研究则认为，RAMPS并不增加手术时间与术中出血量[9]。而Abe等[10]、Huo等[15]的回顾性研究认为，RAMPS组手术时间显著缩短；同时在Abe等[10]的研究及我们对5项回顾性研究[7,10-12,15]的亚组分析(图2C)中发现，RAMPS与更少的术中出血量相关。由于上述研究均为同一手术团队在相同时间施行的手术，可以排除术者经验造成的影响，表明RAMPS本身具有合理性。由于RAMPS常规先行离断胰腺颈部，采用从右到左的顺序进行顺行解剖，早期主动控制脾脏、肾脏及肾上腺的重要血管，有助于减少术中出血、缩短手术时间。在术后并发症(包括胰瘘)方面，目前研究结果一致证实，RAMPS并未增加术后总并发症与胰瘘发生率，因此不延长术后住院时间。

作为扩大根治术式，RAMPS在胰腺断端切缘、肿瘤背侧切缘两个维度上均优于传统SRPS，不仅有助于提高胰体尾癌的R0切除率，同时增加了淋巴结清扫数量，这是目前公认的观点，也在本Meta分析中得到了验证。然而，扩大手术能否为胰体尾癌患者带来生存获益，目前仍无定论。从控制肿瘤复发的角度看，合理的扩大手术会降低肿瘤的局部复发率，本研究结果与Huo等[15]的Meta分析均证实RAMPS能显著降低胰体尾癌患者术后复发转移率；表明这一术式具有肿瘤学的合理性。然而，评价肿瘤治疗效果最重要的指标仍为DFS与OS。2017年Cao等[17]发表的Meta分析结果显示，RAMPS并未提高胰体尾癌患者术后OS与DFS。而最近Huo等[15]报道的Meta分析及本研究结果均提示，RAMPS能显著提高胰体尾癌患者的OS，但DFS并未得到改善。理论上，一种有效的根治性手术方式，在提高R0切除率、降低肿瘤局部复发率的前提下，应该能改善DFS。造成目前这种结果的原因可能与样本量不足有关，也可能与目前研究中多将术后局部复发与远处转移合并统计有关[8,10-11,13-15]，尽管RAMPS术后患者的局部复发率下降使得总体“复发转移率”显著下降，但胰腺癌的生物学行为决定仍有较多患者发生远处转移，而转移出现的时间并不会由于肿瘤局部根治性提高而改变，因此总体而言，DFS并无显著改善。相较DFS，OS更多与肿瘤特性、综合治疗手段及效果、肿瘤复发转移部位、肿瘤负荷等有关，局部复发率高时，患者在手术区域出现复发病灶后，仍会很快出现全身转移，相较局部未复发仅有远处转移的患者，后者对系统治疗的有效性可能高于前者，因此两组患者OS存在差异。目前的临床研究中，仅Lee等[7]报道的研究中将局部复发率、远处转移率分别计算，倾向评分匹配研究结果显示，RAMPS可显著降低胰腺癌手术后局部复发率，但两组远处转移率差异无统计学意义，初步证实了上述假设。未来临床研究中应重视对肿瘤局部复发率的比较研究，以明确手术根治效果的提高。

本研究存在以下局限性：(1)纳入的文献多为回顾性研究[6-8,10-13,15]，前瞻性随机对照研究仅1篇[14]，另一篇为前瞻性非随机对照研究[9]；(2)不同研究中，各组患者术后安全性、有效性指标在评价方法上存在差异，导致不同研究间存在异质性；(3)部分文献中生存分析结果并未直接计算HR值，研究中我们从生存曲线中抽提数据来估计HR值、95%CI，可能与原始数据存在一定偏差。在解释本Meta分析结果时，需要综合考虑这些局限性。

总之，本Meta分析结果显示，RAMPS具有较好的安全性与可行性，并未增加手术风险。对于胰体尾癌的根治效果而言，RAMPS能提高肿瘤根治程度并降低术后复发转移率，最终提高OS。未来需要设计高质量的临床研究明确RAMPS对局部复发率的影响及对DFS的改善作用。