良性阵发性位置性眩晕与骨质疏松及血清MMP-9 TNF-α TIMP2的相关性

聂德新 姜腾波

良性阵发性位置性眩晕（BPPV）俗称耳石症，是临床常见的外周眩晕疾病，在老年人群中发病率接近9%，主要临床表现为当头位或体位改变时，出现短暂性的眩晕，并伴有自主神经症状。该病具有自愈性，但可复发，每年复发率约为15%［1］。有报道显示BPPV可能与骨质疏松相关，老年女性BPPV患者骨密度远低于老年健康女性［2］。基质金属蛋白酶9（MMP-9）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP2）在破骨细胞迁移、骨代谢及骨吸收中发挥重要作用，有研究显示MMP-9、TNF-α、TIMP2与合并骨质疏松症存在显著相关［3］。但目前尚无其与BPPV的相关报道。本文探讨BPPV与骨质疏松、MMP-9、TNF-α、TIMP2的相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年1月至2018年1月本院良性阵发性位置性眩晕患者148例为观察组，男55例，女93例；年龄32～74岁，平均年龄（54.45±8.06）岁。体质指数（BMI）（23.95±2.51）kg/m2。抽烟18例，饮酒14例，高血压27例。另取同期非BPPV的体检健康者148例为对照组，男51例，女97例；年龄35～72岁，平均年龄（55.21±8.65）岁。BMI为（23.24±2.96）kg/m2。抽烟23例，饮酒19例，高血压24例。两组患者性别、年龄、BMI、抽烟、饮酒、高血压等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本项目经本院伦理委员会批准，患者或家属知情并签署同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）符合中华耳鼻咽喉头颈外科学分会制定的BPPV诊断标准；（2）无神经系统其他定位体征及听力障碍；（3）无服用毒性药物史；（4）头颅MRI正常；（5）无严重器质类疾病。排除标准：（1）中枢性眩晕患者；（2）因梅尼埃病、前庭神经元炎、迷路炎等因素引起的眩晕患者；（3）有耳部、眼部、周围前庭器官疾病及神经系统疾病史；（4）有骨折史的患者。

1.3 方法 通过双能X射线吸收测定法（DXA）对两组患者行腰椎、股骨颈骨密度（BMD）检测。BMD检测参照中华医学会骨质疏松、骨矿盐疾病分会制定的原发性骨质疏松症诊断指南，BMD测定结果用T值表示，T值=（测定值-骨峰值）/健康成人BMD标准差。骨量正常：T值≥-1；骨量减少：-2.5＜T值＜-1；骨质疏松：T值≤-2.5。分析两组骨质疏松、骨量低下发生率的差异，采用ELISA法检测各组血清MMP-9、TNF-α、TIMP2水平，检测严格按照试剂盒操作标准进行。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件。计量资料以（s）表示，采用独立样本t检验；计数资料以%表示，采用χ2检验。多因素分析采用logistic回归分析，相关性分析用Pearson相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组骨质疏松、骨量低下发生率比较 见表1。

表1 两组骨质疏松发生率比较［n（%）］

2.2 两组不同年龄段、不同性别BMD值比较 见表2。

表2 两组女性不同年龄段BMD值比较（s）

表2 两组女性不同年龄段BMD值比较（s）

注：与对照组比较，*P＜0.05

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2.3 BPPV与各因素相关性分析 logistic回归分析显示：骨量减少、骨质疏松是BPPV的危险因素，OR值为 3.9，95% 置信区间 1.50～9.36，P＜0.05。

2.4 BPPV各组患者MMP-9、TNF-α、TIMP2水平比较 骨质疏松组、骨量减少组血清MMP-9、TNF-α水平及MMP-9/TIMP2值显著高于骨量正常组，骨质疏松组显著高于骨量减少组，差异有统计学意义（P＜0.05）；TIMP2水平在骨量正常组、骨量减少组、骨质疏松组逐渐升高，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 BPPV各组患者血清MMP-9、TNF-α、TIMP2水平比较（s）

表3 BPPV各组患者血清MMP-9、TNF-α、TIMP2水平比较（s）

注：与骨量正常组比较，*P＜0.05；与骨量减少组比较，#P＜0.05

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2.5 骨密度与血清MMP-9、TNF-α、TIMP2水平相关性分析 Pearson相关性分析显示，腰椎BMD、股骨颈BMD与血清MMP-9、MMP-9/TIMP2呈显著负相关，与TNF-α、TIMP2水平无显著相关性。见表4。

表4 骨密度与血清MMP-9、TNF-α、TIMP2水平相关性分析

3 讨论

BPPV是神经内科常见的前庭疾病，是一种最常见的前庭周围性眩晕，最常累计的半规管是后半规管，其次是外半规管［4］。临床上如头部创伤、偏头痛、病毒性神经迷路炎、耳部手术等均可引起BPPV［5］。BPPV的发病机制尚不清楚，通常认为碳酸钙碎屑形成耳石是其发病前提条件，耳石沉积于半规管内，因耳石内含有大量钙离子会影响内耳迷路内环境，进而影响内淋巴流动，通过在嵴顶移位不同的半规管出现相应症状及眼震［6］。病理状态下，骨重建率升高，骨形成周期延长，新骨形成相对旧骨吸收不足，导致骨丢失，因此抑制骨吸收逐渐成为骨病防治新的研究方向。MMPS是存在于骨基质中的蛋白酶，可降解多种骨胶原，有研究显示其在骨质疏松机制中至关重要［7］。

有研究显示BPPV与骨质疏松存在显著相关［8］。本资料显示，观察组BMD显著低于对照组，观察组骨质疏松/骨量减少发生率显著高于对照组，差异有统计学意义，与相关研究结果一致。进一步分析结果显示观察组女性≥48岁组BMD显著低于对照组，差异有统计学意义，与Vibert D等研究结果一致［9］。而临床显示中老年女性BPPV发病率显著升高，提示BPPV可能与雌激素缺乏相关。原因可能为绝经后雌激素减少，对骨细胞直接作用减少，骨转换能力显著增高；同时，影响骨骼外钙离子水平动态平衡，减少肠道钙吸收，降低钙离子重吸收，造成骨质疏松，骨质疏松可使耳石成分异常，从而自椭圆囊斑脱落导致眩晕、眼震，导致BPPV发生，骨韧性会显著下降，加剧骨矿盐丢失，引发骨质疏松［10］。MMPS是一组由钙离子激活的含锌离子内肽酶，广泛存在于结缔组织中，是降解细胞外机制和基底膜过程中的关键酶。MMP-9即是MMPS成员之一，在体内以酶原形式分泌，可在破骨细胞中特异性表达，可促进骨质疏松形成。TIMP是近年来发现的一组内源性特异性抑制MMPS活动糖蛋白，是MMPS抑制因子，多随MMPS表达而特异性表达。TIMP2是TIMP成员之一，含12个高度保守的半胱氨酸残基，分子可与MMP-9结合，封闭MMP-9催化区，影响其酶活性，进而抑制MMP-9生物学效益［11］。MMPS基因表达与酶合成可受TNF-α调控，TNF-α能刺激或诱导MMPS转录水平表达，进而参与调节骨代谢和重塑，并能直接作用于破骨细胞及前体细胞，进而强化破骨细胞活性，加剧骨量丢失及骨质破坏。有研究显示骨质疏松患者血清MMP-9、TNF-α水平较健康人显著升高［12］。本资料结果显示骨质正常组、骨量减少组、骨质疏松组血清MMP-9、TNF-α水平及MMP-9/TIMP2值逐渐升高，差异有统计学意义，说明以上指标随着BMD的下降而升高，与相关研究结果一致。提示血清MMP-9、TNF-α及MMP-9/TIMP2表达与可能与骨质疏松密切相关，机制当骨质疏松发生时，成骨细胞受到促骨吸收因子刺激后分泌MMP-2，使胶原屏障降解，破骨细胞与矿化骨基质接触，激活破骨细胞活性及功能，MMP-9表达随者破骨细胞骨吸收能力增强而不断升高；同时，引起核因子kB激活，使炎症细胞因子TNF-α表达加强，使其转录活性增强。

骨质疏松/骨量减少是良性阵发性位置性眩晕发生的危险因素，骨质疏松/骨量减少与MMP-9水平、TNF-α及MMP-9/TIMP2值密切相关。MMP-9、TNF-α及TIMP2可能在良性阵发性位置性眩晕与骨质疏松发生发展中发挥重要作用，对于良性阵发性位置性眩晕诊断及治疗具有重要价值。