哺乳期用药咨询及安全用药预判思维模式*

张恩景，孟军华

[武汉大学附属同仁医院(武汉市第三医院)药学部，武汉 430060]

大量证据表明,母乳喂养是新生儿喂养的最佳选择，母乳喂养对母亲和婴儿均有益[1-3]。很多哺乳期女性因为用药而停止哺乳，有些哺乳期女性为了哺乳而拒绝用药。如何在合理用药和母乳喂养之间权衡,如何给哺乳期女性提供合理的药学建议，是临床面临的难题。临床药师结合自身工作实践，收集、总结哺乳期女性安全用药预判的一种思维模式，笔者从哺乳期用药咨询及安全用药预判的思维导图展开，通过考量三因素、检索评价体系结合案例对哺乳期用药咨询及安全用药预判思维模式进行探究。

1 哺乳期用药咨询及安全用药预判的思维导图

临床哺乳期女性在用药和哺乳间很难做出抉择，当她们前来咨询时，可按照思维导图从哺乳期用药考量三因素、检索评价体系、解决问题三个步骤展开，见图1。首先详细询问哺乳期女性的病情，了解其用药史、药物食物过敏史以及肝肾功能等情况。其次分析考量三因素(药物因素、母亲因素、婴儿因素)整理出咨询的问题，并通过检索评价体系去查阅，如果结论一致，直接应用结论，如果评价体系不一致，综合考量三因素，全面分析，权衡利弊，给予安全用药建议和指导。

2 哺乳期用药考量三因素

哺乳期女性在接受药物治疗后，药物均可不同程度地转运至乳汁而影响哺乳。

2.1药物因素

2.1.1药物进入乳汁的途径 在初乳阶段(产后3～4 d)，乳腺表皮细胞之间空间相对宽敞，母细胞乳通透性较高,允许大分子(例如母系的抗体)自由地从血液进入乳汁,此时服药对乳汁影响较大；在初乳阶段后(产后约1周)空间缩小，只有相对分子质量<200的分子能进入母乳；更大的分子一般通过被动扩散方式，在浓度梯度的作用下跨过细胞膜，并不结合任何药物。大分子带电荷的药物分子(如肝素)很难跨越细胞膜, 相对分子质量>1000的药物不会在乳汁中达到能产生药物作用的浓度。

图1 哺乳期妇女用药咨询及安全用药预判的思维导图

而乳腺炎或其他炎症导致膜破裂，脂、外源性分子或药物大量进入母乳。研究发现，23%女性患有亚临床的乳腺炎，导致少量的大分子物质进入母乳中[4]。

2.1.2稳态的理化因素 血液和母乳都是复杂的流体，除了分子大小外，其他因素，如乳汁的pH值也会影响药物进入乳汁。乳汁的pH值显弱碱性(7.1～7.2)，这说明乳汁中含有弱碱性物质，而弱酸被抑制进入乳汁。此离子捕获效应影响pKa≤ 8的酸和pKa≥6的碱。酸和碱的分配受到乳汁pH值的调节，而乳汁的pH值能改变。100份乳汁检测结果显示pH值在6.7～7.3，还观察到后乳pH值比前乳稍有增加。

蛋白质结合率也是影响药物进入乳汁的重要因素之一。血浆和乳汁含有结合药物的蛋白质。血浆蛋白的总浓度接近75 g·L-1，而乳汁中蛋白的浓度是8～9 g·L-1。在血浆蛋白中，结合药物的主要蛋白是球蛋白，浓度达45 g·L-1；而乳汁中球蛋白的浓度仅为0.4 g·L-1。乳汁中最丰富的蛋白是酪蛋白、α-乳蛋白、乳铁蛋白和抗体A。酪蛋白是乳汁中主要的药物结合蛋白，但这些乳汁蛋白结合药物的能力很弱。定量分析表明，药物广泛地结合在血浆蛋白上，而很少与乳汁蛋白结合；药物与血浆蛋白的复合物主要出现在血浆中，进入乳汁中药物分子浓度极低。38个广泛应用的药物与母系的血浆蛋白的结合率在85%以上，而在婴儿体内无法检测。但地西泮和氟西汀除外，两药半衰期长及产生活性代谢物。

另一个重要因素是乳汁中脂肪的含量随时间变化。前乳的脂肪平均含量是32 g·L-1，而后乳的脂肪平均含量是56 g·L-1[5]。脂肪的含量白天比夜晚浓度高，下午比上午浓度高。人工吸乳器作用下的乳汁中脂肪含量往往比普通乳汁高25%[6]。在产后6个月的哺乳期内，乳汁中脂肪含量逐渐下降至27 g·L-1[5]。乳汁脂肪能富集脂溶性药物，导致进入乳汁中的药物量增加。对于高脂溶性的地西泮和苯妥英钠，在母乳脂肪中含量占整个母乳的一半以上。由于脂肪在母乳浓度在变化，高脂溶性的药物在乳汁中浓度一天中也有差别。乳汁中脂肪含量少，脂肪对药物的分配效应在临床上的作用可被忽略。药物可通过转运蛋白由主动转运方式进入乳汁。目前已知人体中主动转运药物进入母乳的转运体是钠碘转运蛋白和乳腺癌抵抗蛋白[7]。

2.1.3非稳态的理化因素 药物治疗过程中，血浆蛋白的浓度并不恒定，所以必须重新描述母亲接受药物过程中几个重要的因素。药物进入母乳速度的决定理化因素是药物的脂溶性和相对分子质量。药物进出乳腺上皮细胞的前提是药物必须溶于乳腺上皮细胞膜，所以药物的脂溶性非常重要；而相对分子质量小有利于药物迅速扩散乳细胞内的水相或穿越细胞膜上网孔。血液流速也会影响一些药物进入母乳速度，但尚未开展试验证实。

药物进入母乳后迅速达到峰浓度。如乙醇在母乳中浓度与母亲血浆中浓度相当，可能因为它相对分子质量小，能迅速穿越细胞膜上网孔，在血液和母乳之间达到平衡。相对分子质量大和非极性的阿普唑仑给药1.1 h后，在母乳中达到峰浓度，而在母亲的血浆蛋白中，仅在给药0.5 h后就达到峰浓度。但是，相对分子质量相近的青霉素V是弱酸性质，需更长的时间才能平衡分布，在给药5.4 h后母乳中才出现峰浓度。在哺乳期，由于乳汁已产生，也可定期排空，所以药物在分布平衡后乳汁中的浓度不会很高。

另一因素是药物能够从母乳向母亲血浆中逆向扩散。随着母亲血浆中药物消除或代谢，药物浓度下降，母乳中药物会反向进入血浆。动物实验也证实，将药物灌输入动物的乳房后，能在血浆中检测到药物[8]。

2.2母亲因素 有几类药物会妨碍乳汁产生，最有代表性的药物是治疗帕金森病的多巴胺类药物，它们能降低血清催乳素的水平，其中溴隐亭和卡麦角林能特异性地抑制乳汁分泌。由于溴隐亭不良反应涉及严重的心血管疾病，甚至引发死亡，所以该药不再用于停乳。而卡麦角林用于抑制乳汁分泌被视为非适应证用药。交感神经血管收缩药伪黄麻素能降低血清催乳素和乳汁的体内合成。口服单剂量60 mg的伪麻黄素在给药24 h后乳汁产量下降24%。抗胆碱能类药物通过降低生长素和后叶缩宫素水平的途径实现泌乳抑制，也能降低非哺乳期女性血清催乳素水平。第一代抗组胺药物在大剂量能降低早产后女性血清催乳素。大剂量的雌激素和雄激素过去常用于产后停乳，目前口服避孕药含雌激素，有可能干扰泌乳，所以产后女性服用避孕药的时间和剂量需格外关注[9]。最常用的催乳剂是多潘立酮和甲氧氯普胺，能提高血清催乳素。虽然催乳素对泌乳是必须的，但在正常水平基础上稍微提高催乳素浓度并不显著提高乳汁产量。原始性研究和荟萃分析都表明多潘立酮有益于泌乳，但尚未充分证据其他药物也有类似作用[10]。该药的确有很多人希望和支持它成为催乳素，但美国食品药品管理局(FDA)考虑其有引发心律失常而导致死亡的风险，故未批准在美国上市[11]。

2.3婴儿因素(药物在婴儿体内的代谢) 婴儿对药物的吸收、代谢和消除不同于成年人。新生儿能吸收大分子的蛋白质[12]。初乳期婴儿能从母乳中吸收抗体，也可能吸收药物，这种现象在早产儿中更加明显，因肠吸收能力相对较强[13]。其他影响药物吸收的因素包括：婴儿的相对高的pH值胃环境、较长胃排空时间、数量较少的胰酶、有时给予配方奶、不成熟的药物转运蛋白及抗菌药物的使用等。

新生儿血浆蛋白对药物的亲和力远不及大龄儿童和稍大婴儿，造成体内游离药物浓度较高。新生儿比成年人和大龄儿童有更大比例的体重水和细胞外液体体积。在出生后的第1个月，婴儿肝脏的代谢能力低下，但成熟很快；出生后6个月，肾功能与成年人相当，肾小球过滤能力比肾小管排泄能力成熟更快。

以上因素导致药物在新生儿体内半衰期长，药物进入母乳并集聚，伴随母亲多次给药浓度攀升。药物的半衰期是决定婴儿全身受到来自母乳的药物影响程度的最重要的因素[14]。

3 哺乳期安全用药使用检索工具

药品说明书是临床药师、医生、护士的重要参考依据，有时面对说明书给出的参考建议，药师和医生觉得束手无策，因为说明书中关于哺乳期用药大多是“使用前请咨询药师”，或标为“慎用或禁用”。那么怎样迅速找到专业、可靠的哺乳期用药数据和建议呢？笔者总结几条可以查询哺乳期用药信息的途径。

3.1专业著作或工具书

3.1.1《药物与母乳喂养》(medications and mothers' milk，2014年，第16版) 书中收录1300 余种药物、疫苗、植物药、活性物质等，附录还专门列出放射性药物和复方非处方药(OTC)的详细数据。收录的药物对哺乳影响的危险等级分为 L1～L5 五个级别，也就是L 分级。该书是一部药物与哺乳的专著，前言部分阐述药物与母乳喂养的关系、解释药物代谢/动力学性质与药物进入乳汁以及对乳儿产生影响的关系。利用乳汁/血浆比值(M/P)、理论婴儿剂量(TID，婴儿从乳汁获得的最大剂量估算值)和相对婴儿剂量(RID，婴儿从乳汁获得剂量与乳母药物剂量的比值)3个参数可大致评价药物的安全性。正文部分综述具体药物的相关文献，列出了药物危险分级、注意事项、药物相互作用、TID 和 RID 以及其他参数。

3.1.2《孕期与哺乳期用药指南》(drugs during pregnancy and lactation，2014年，第3版) 该书妊娠期和哺乳期的用药内容是分开叙述，各自独立。哺乳期用药部分，作者先阐述哺乳过程中药物治疗风险的综述；其次药物部分按药物作用机制分类叙述；最后给出该类药物的描述性建议。该书将药物妊娠期和哺乳期危险等级分为 5 级，依次是 1 级(首选)、2 级(次选)、S 级(可能耐受的单次或低剂量给药)、T 级(仅当出现必须使用的指征时使用)和 C 级 (禁用)。

3.1.3《妊娠期和哺乳期用药》(drugs in pregnancy and lactation) 该书最新第10版收录药物近1200种，按字母排序，每种药物均包含通用名、药理分类、妊娠危险分级和哺乳危险分级、妊娠总结、胎儿危险总结、哺乳总结以及参考文献。药物在妊娠期或哺乳期应用文献综述总结很全面。药物妊娠/哺乳危险分级也是独立的，其中哺乳期药物的危险等级分为适用、暂停哺乳、无人类数据或数据有限(可能适用、对乳母或乳儿潜在毒性)、潜在毒性和禁用。

3.1.4《妊娠哺乳期用药指南》(drugs for pregnant and lactating women，2009年，第2版) 该书收录药物近 2000 种，包括美国未上市的药物，药物按字母排序。每个药物下的项目包括通用名、国际商品名、药物分类、适应证、作用机制、剂量和注意事项(禁忌)、药物相互作用、对妊娠妇女的总结、胎儿危险总结、哺乳安全性和参考文献。最后给出药物在妊娠期和哺乳期使用的最终建议，其中对药物哺乳危险等级分为安全、不安全和未知。

3.2权威机构/数据库

3.2.1世界卫生组织(WHO) 早在2002 年，WHO公布哺乳期妇女用药目录，该目录基于 WHO 第 11 版基本药物目录推荐。目录按药物治疗的疾病排列，所有收录药物按其对哺乳的危险等级被分为适用、适用(监测不良反应)、尽量避免(监测不良反应)、尽量避免(影响乳汁)和避免使用五大类。该目录所收录药物只有推荐建议，无更多关于药物在哺乳期应用的数据。

3.2.2美国儿科学学会(American Academy of Pediatrics，AAP) 关于哺乳期妇女用药问题，AAP药物委员会先后发布过多份声明。2001年版AAP声明中详细列出几类哺乳期妇女常用药物的应用情况，包括有细胞毒药物、易滥用药物、放射性药物、食品添加剂/环境物质和常规药物；常规药物分为对乳儿影响不明、有确切影响和哺乳期适用3类。2013年AAP最新声明中，已经不再一一列出常规药物的具体信息，但更新精神病类药物、易滥用药物、催乳药物、植物制品、放射性药物和疫苗在哺乳期的使用建议。对于哺乳期其他常规使用的药物，AAP 建议通过LactMed数据库查询。

3.2.3LactMed LactMed是美国国家医学图书馆旗下数据库 TOXNET 的子库之一，全称是药物与哺乳数据库。LactMed收录药物和一些可能有母乳暴露的化学物质的相关信息，主要包括药物使用总结、药物水平(包括乳母乳汁和乳儿血清或尿中的浓度)、对乳儿的影响、对哺乳影响、替代药物和其他基础信息。LactMed数据均由研究文献综述而来，列出全部参考文献供进一步查证。LactMed提供免费PC端网页版和手机App客户端。LactMed数据库每月更新一次，并标注更新时间。

3.2.4e-lactancia 最初由西班牙儿科医生 José María Paricio Talayero创建，现由公益组织 APILAM 维护，是一个在线免费数据库，可查询影响母乳喂养各种因素的相关数据，包括药物、医疗操作以及乳母和乳儿疾病等。e-lactancia将影响哺乳的危险因素分为四个级别，依次为非常低的风险、低风险、高风险和非常高的风险。具体到特定药物，还给出相应的药动学参数，包括乳汁/血浆比值(M/P)、理论剂量(相当于 Hale 教授的 TID)、相对剂量(相当于 Hale 教授的 RID)和相对乳儿剂量(从乳汁获得剂量与婴儿剂量的比值)。对于数据库收录的条目，e-lactancia列出所引文献，但并未作细节上的描述；e-lactancia数据库的更新主要参考Pubmed、LactMed、《药物与母乳喂养》等资源，同样也给出具体条目更新时间。另外，e-lactancia以西班牙语为主，也可切换英语页面。

LactMed与e-lactancia为免费数据库，但两者之间有差异。首先，LactMed主要是综述文献内容，主要条目是描述具体文献的研究内容，查询费力；而e-lactancia直接给出危险等级和药物相关参数，尤其相对剂量和相对乳儿剂量具有较大的参考价值，没有具体综述过程。其次，LactMed只提供药物和一些化学物质对于哺乳影响的资料；而e-lactancia不仅收录药物的信息，还包括一些化妆品、顺势疗法产品、疾病和医疗操作对于哺乳的影响，内容比较全面。最后，LactMed是 U.S.NLM 旗下的数据库，权威且可信度高，应用广泛；而e-lactancia由公益组织维护，属民间机构，权威性稍弱，不过也是多个儿科学会和学术机构推荐使用的数据库。另一方面，e-lactancia引用文献数量比LactMed多，以对乙酰氨基酚和布洛芬为例，LactMed所引文献分别是 8 条和 5 条，而 e-lactancia分别有 39 条和 25 条。LactMed和 e-lactancia可以说各有优势，在查询数据的时候可取长补短。

3.3文献检索 当上面途径都无法满足的时候，自己动手查阅相关文献。一般而言，检索Pubmed即可，关键词包括：breastfeeding 或 breastfeeding或 milk 或 lactation或colostrum或 prolactin)，再结合药品通用名。如对乙酰氨基酚是常用的解热镇痛药之一，可用于哺乳期妇女，具体推荐建议见表1。

表1 哺乳期妇女使用乙酰氨基酚检索路径

由表1中可见，各专著、权威机构和数据库均认为对乙酰氨基酚可安全用于哺乳期妇女，而药品说明书仍相对保守，无论是 FDA 还是原国家食品药品监督管理局(CFDA )批准的产品。此外，“乳L 分级”并不是评价哺乳期用药的唯一标准，同时还存在诸多不同的评价体系，但均非药政部门认可的标准。临床实践中，在灵活使用各种评价体系，全面分析哺乳期女性生理病理特点、婴儿情况，综合考量，同时做好患者的知情同意工作，给予安全用药预判和哺乳指导。

4 病例分析

例1，哺乳期妇女，28岁，顺产后第14天，因“泌乳量不足”来门诊咨询：能否使用多潘立酮增加催乳量，用药期间应如何把握哺乳时间来保障婴儿的安全性？见表2。

表2 哺乳期妇女服用多潘立酮检索路径

药物评估：多潘立酮片说明书明确表明哺乳期妇女使用本品期间应停止哺乳。然而,临床仍存在多潘立酮应用于泌乳不足的哺乳期妇女。但至今没有任何权威机构发布相关文件证实多潘立酮可治疗泌乳不足，美国 FDA 也曾发出警告不要在无适应证情况下服用多潘立酮[15-16]。

分析并建议：多潘立酮是唯一通过随机、双盲、安慰药对照试验证实可用于增加泌乳量的药物[15]。实验证实多潘立酮在产后8～21 d增加母乳量[17]，但告知哺乳期妈妈，使用之前需检查血清泌乳素水平，查肝肾功能、心功能；如肝肾功能、心功能正常，无其他基础疾病，血清泌乳素水平低，可使用多潘立酮，每日2次，早晚各10 mg,连续用7 d，同时在每次服药前哺乳。

例2，哺乳期妇女，26岁，产后1个月。拔牙后考虑其对青霉素、头孢菌素过敏，医生建议使用甲硝唑3 d预防感染，咨询用药期间是否可以哺乳? 若能使用，用药期间如何调整哺乳？若不能继续哺乳，停药后多长时间可以继续哺乳？见表3。

表3 哺乳期妇女服用甲硝唑检索路径

分析并建议：甲硝唑哺乳期用药安全性尚无更多新的研究，能否使用一直存在争议，目前哺乳期用药的几大数据库一致认为哺乳期应避免使用。短期使用(7～10 d)，进行母乳喂养是可以接受的。结合哺乳期妇女和婴儿情况，从婴儿安全性考虑，建议用药期间停止哺乳，进行人工喂养，告知哺乳期妇女在用药期间若乳胀则须排空乳房,避免乳腺炎或回乳,提醒母亲末次给药12～24 h后继续哺乳。

5 结束语

总之，哺乳期用药安全评估方式虽多样,但由于对象的特殊性,国内外评估的差异,用药方案的不同等,某一种或两种方式的评估结果并不能作为唯一判断标准,临床使用某一药物前,临床药师可采用哺乳期用药咨询及安全用药预判思路，对哺乳期女性情况进行全面采集分析,将信息归纳汇总,简化信息,通过检索评价体系，充分权衡利弊，积极开展哺乳期用药安全性评估和宣教，为哺乳期女性提供可行、科学、可靠的药物信息。