舒芬太尼复合丙泊酚麻醉对肺癌根治术围手术期应激反应等的影响

赖艳芳，李金荣

(中国人民解放军第73集团军医院麻醉科，厦门 361001)

肺癌是常见的恶性肿瘤之一，部分患者发现时常需要进行肺癌根治手术。由于麻醉及手术创伤等因素常引起患者的应激反应，会对患者的免疫功能造成损伤。因此，麻醉方式的合理选择对减少应激反应有着重要的作用。此外，术后认知功能障碍是麻醉手术后常见的神经系统并发症。术后认知功能障碍的发生与多种危险因素有关如麻醉、年龄、手术创伤和围手术期状态等。丙泊酚作为静脉麻醉药物，特点是起效快，恢复时间短，不良反应少，广泛用于临床患者术前麻醉诱导及维持[1]。舒芬太尼是芬太尼的衍生物，具有起效快、心血管系统功能稳定等优点，可减少机体应激反应、呼吸抑制等不良反应[2]。研究发现，舒芬太尼复合丙泊酚靶控输注，对肺癌根治术患者有着较好的麻醉效果及安全性[3]。目前有关舒芬太尼复合丙泊酚靶控注射对肺癌根治术患者的肺功能、应激反应及认知功能的影响笔者尚未见相关报道。2015年1月—2017年1月，笔者通过分析舒芬太尼复合丙泊酚靶控输注麻醉对肺癌根治术患者的影响，评估围手术期患者的肺功能、应激反应、认知功能及血清低氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)、脑源性神经营养因子(brain derived neutrophic factor，BDNF)水平的影响。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取接受肺癌根治术的患者60例，按入院顺序随机分为治疗组和对照组各30例。纳入标准：①符合肺癌根治术手术指征，且无手术、麻醉禁忌证的患者；②美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级Ⅰ～Ⅲ级；④经医院伦理委员会同意，患者签署知情同意书。排除标准：①术前简易智力评分≤20分；②既往有精神、心理类疾病，有服用阿片类或苯二氮类药物史；③有严重心肝肾功能障碍；④因病情中途调整麻醉方式；⑤对麻醉药物过敏者。治疗组舒芬太尼复合丙泊酚靶控输注，其中男22例，女8例，年龄46～75岁，平均年龄(55.4±7.9)岁，体质量指数(21.4±3.2)kg·(m2)-1；对照组给予静脉恒速注射舒芬太尼，靶控输注丙泊酚，其中男24例，女6例，年龄48～71岁，平均年龄(56.5±7.2)岁，体质量指数(22.3±2.8)kg·(m2)-1。两组患者年龄、性别等方面均差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1麻醉方法 手术前禁食8～10 h，禁水4 h。进入手术室后，常规监测心电图、脉搏、血氧饱和度和呼吸频率。行桡动脉穿刺做有创动脉压监测，并使用Narcotrend监测麻醉深度。行常规麻醉诱导：静脉注射咪达唑仑，丙泊酚(B.Braun Melsungen AG，剂型：长链脂肪乳注射液，规格50 mL：500 mg，进口药品注册证号：H20140358)靶控输注。麻醉深度达64分度后进一步给药。治疗组给予靶控输注枸橼酸舒芬太尼注射液(宜昌人福药业有限责任公司，规格为1 mL：50 μg，批准文号：国药准字H20054171)3 μg·mL-1，维库溴铵静脉注射0.8 mg·kg-1。对照组给予静脉恒速注射枸橼酸舒芬太尼注射液0.4 μg·kg-1，维库溴铵1 mg·kg-1。术中治疗组持续给予舒芬太尼、丙泊酚靶控输注，对照组给予丙泊酚靶控输注以及舒芬太尼恒速注射，根据术中情况酌情调整剂量。

1.2.2观察指标 ①围手术期监测肺功能：在麻醉诱导前(t1)、单肺通气前(t2)、胸骨闭合后(t3)和手术后24 h(t4)。采集动脉血，用血气分析仪进行血气分析。计算两组患者肺泡-动脉血氧分压差(alveolardifference，A-a-DO2)，呼吸指数(respiratory index，RI)。②应激指标：采用放射免疫法检测患者血清总皮质醇(glucocorticoids，GC)、醛固酮(aldosterone，ALDO)水平；③认知功能评分：分别于t1和t4采用简易精神状态量表(mini-mental state examination，MMSE)评估患者认知功能状况；④血清HIF-1α和BDNF水平检测：分别于t1和t4采集静脉血3 mL，3000 r·min-1离心10 min，取上清液保存在-80 ℃冰箱集中待测。采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测血清HIF-1α和BDNF水平。

2 结果

2.1两组患者肺功能的比较 两组患者t2和t3时A-aDO2、呼吸指数均明显高于t1时(P<0.05或P<0.01)；t2和t3时，对照组A-aDO2、呼吸指数显著高于治疗组相应时间点(P<0.05或P<0.01)。见图1，2。

2.2两组患者应激因子的比较 麻醉诱导后t2和t3时两组患者血清总皮质醇、醛固酮水平均高于t1(P<0.05或P<0.01)；t2，t3，t4时对照组患者血清总皮质醇、ALDO水平明显高于治疗组(P<0.05或P<0.01)。见图3，4。

2.3两组术后恢复情况 两组患者术后呼吸恢复时间比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组拔管时间、睁眼时间均明显短于对照组(均P<0.05)，见表1。

与本组t1时比较，*1P<0.01；与对照组比较，*2P<0.05

与本组t1时比较，*1P<0.01；与对照组比较，*2P<0.01

与本组t1时比较，*1P<0.01；与对照组比较，*2P<0.05

2.4两组患者术后认知功能的比较 两组患者术前MMSE评分差异无统计学意义(P>0.05)，t4时两组患者MMSE评分低于t1(均P<0.01)，t4时治疗组患者MMSE评分高于对照组(P<0.01)。见表2。

2.5两组患者血清HIF-1α、BDNF水平比较 两组患者t4时血清HIF-1α水平明显高于t1时(P<0.01)，BDNF水平低于t1时(P<0.01)；治疗组t4时血清HIF-1α水平显著低于对照组(P<0.01)，而BDNF水平高于对照组(P<0.01)。见表3。

与本组t1时比较，*1P<0.05；与对照组比较，*2P<0.01

表1 两组患者术后恢复情况

表2 两组患者术后MMSE评分比较

表3 两组患者血清HIF-1α和BDNF水平比较

3 讨论

研究表明，良好的麻醉效果可显著提高手术的成功率，减少手术过程中炎症反应和应激反应，对术后功能恢复和器官功能维持有重要意义[4]。近年来临床常采用舒芬太尼复合丙泊酚靶控输注麻醉，具有麻醉效果好、不良反应少等优点[1-3]。舒芬太尼是有效的长效阿片受体激动药，对μ1受体具有高选择性，但对δ受体具有低亲和力。此外，舒芬太尼很少导致急性疼痛和阿片样物质引起的痛觉过敏。舒芬太尼可降低术后6～12 h的镇痛需求，减少促肾上腺皮质激素和皮质醇的分泌，并发挥先发性镇痛作用[5]。丙泊酚是一种常用的静脉麻醉药，主要用于麻醉诱导和维持、重症监护室镇静等。研究表明，丙泊酚通过抑制氧化应激和肥大细胞脱颗粒之间的相互作用，保护免受缺血再灌注引起的急性肺损伤[6]。研究显示，舒芬太尼复合丙泊酚把控注射对肺癌根治术患者具有麻醉效果好，对血流动力学影响较小，且术后恢复快的优势，对促进并改善患者恢复及预后具有重要意义[7]。目前有关舒芬太尼复合丙泊酚靶控输注麻醉对肺癌根治术患者较好，但对肺功能影响尚不清楚。由于肺叶切除术后常导致肺通气不足，肺血管收缩是影响动脉血氧分压的重要因素，因此A-aDO2、RI可以用作评估患者肺功能的指标。本研究分析舒芬太尼复合丙泊酚靶控输注对肺癌根治术患者肺功能评估指标A-aDO2、RI的影响，结果显示，术中对照组A-aDO2、RI显著高于治疗组，表明舒芬太尼复合丙泊酚对肺功能的影响更小。

应激反应的程度一般取决于手术损伤的严重程度，并与术后不良的短期结局相关[8]。在肺切除手术中，由于手术创伤的严重程度更高，因此，开放式开胸手术比视频辅助胸腔镜手术引起更大的炎症和应激反应。因此，抑制应激反应可改善患者术后结局，特别是在开放性肺切除术后有明显并发症的患者。当发生应激反应时，胰岛素会减弱儿茶酚胺胰高血糖素和糖皮质激素分泌的增加，促进糖原分解并增加细胞因子释放。皮质醇是由肾上腺皮质分泌的糖皮质激素，是应激反应的重要标志。手术应激的神经内分泌反应激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴时，血浆皮质醇水平快速增加[9]。同时手术创伤可导致体内交感神经高度兴奋，皮质醇、醛固酮、丙二醛等应激因子大量释放，患者的免疫功能受到抑制，也促进肿瘤的生长及转移，从而对患者的预后造成不良影响[10]。总皮质醇、ALDO可反映机体的应激程度。本研究结果显示，治疗组麻醉诱导后t2、t3时间段两组患者血清总皮质醇、ALDO水平均高于t1，对照组患者血清总皮质醇、ALDO水平明显高于治疗组。表明舒芬太尼复合丙泊酚靶控输注麻醉可明显减少应激因子总皮质醇、ALDO的释放，从而有效抑制应激反应程度。

HIF-1α是一种能够激活基因参与细胞适应缺氧和血管化的转录因子[11]。HIF-1α是一种机体缺氧应答的全局性调控因子，常氧条件下HIF-1α被降解而表达很少，低氧条件下HIF-1α被激活而大量表达[12]。异氟醚可短暂增加体内和体外HIF-1α蛋白的积聚[13]。研究证实，丙泊酚能够抑制与HIF-1α作用相关的细胞凋亡和线粒体去极化。BDNF是神经营养因子家族的成员之一。BDNF主要在海马和皮质表达，与认知功能有关[14]。全身麻醉患者术后血浆BDNF水平明显降低。BDNF表达的下调可能有助于异氟醚诱导的认知障碍[15]。由异氟烷接触引起的记忆障碍与海马中失调的组蛋白乙酰化有关，其影响BDNF表达，从而影响BDNF下游信号通路[16]。因此，BDNF在麻醉诱导的认知功能障碍中起到重要的作用。本研究显示，麻醉诱导后两组患者血清HIF-1α水平明显增高，BDNF水平下降，治疗组术后24 h血清HIF-1α水平显著低于对照组，BDNF水平则高于对照组。表明舒芬太尼复合丙泊酚麻醉可有效降低HIF-1α的升高幅度，提高血清BDNF水平，从而减轻麻醉给患者带来的认知功能损伤。

MMSE是评价认知功能的重要量表之一，具有操作简单、有效性高、可靠性高等优点。本研究显示，术后患者MMSE评分明显低于术前。在肺部手术切除的影响下，患者的通气能力与血流量的比值有一定程度的降低，从而导致患者低氧血症，损伤患者的认知功能[17]。舒芬太尼复合丙泊酚麻醉方式术后拔管时间、苏醒时间更短，且治疗组患者的MMSE评分组显著高于对照组，表明舒芬太尼复合丙泊酚麻醉方式对认知功能损伤更小。

综上所述，舒芬太尼复合丙泊酚靶控输注麻醉可显著降低肺癌根治术患者应激反应，有效降低血清HIF-1α水平，提高血清BDNF水平，对肺功能及术后认知功能的影响小。