维拉佐酮治疗重度抑郁障碍疗效与安全性系统评价*

谢星星，范玲，余彬

(1.西南医科大学附属医院药学部，泸州 646000；2.西南医科大学附属医院药物临床试验机构，泸州 646000；3.四川省绵阳市中心医院药学部，绵阳 621000)

重度抑郁障碍(major depressive disorder，MDD)是一种多因素导致的、严重影响患者生活质量的广泛性精神疾病[1]。其临床治疗特点表现为疗程长，患者用药依从性差，甚至早期即中断治疗，使得目前的常规抗抑郁药物疗效甚微[2-3]。MDD终生患病率3%～16.9%，致使各国政府及医疗机构防控压力甚大，据2010年欧洲医疗及成本年报估计，欧盟各国每年用于MDD治疗的财政投入达95亿英镑[4]。维拉佐酮(vilazodone)为新型选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI)，因其较为突出的选择性5-HT1A受体激动效应及半衰期长等特点有望进一步提高MDD临床治愈率和改善患者用药依从性，是目前最具市场竞争力的SSRI类抗抑郁药物之一，并于2011年1月被美国食品药品管理局(FDA)批准上市，用于成人MDD的治疗[5-7]。本研究运用系统评价方法，对国内外有关维拉佐酮治疗MDD的临床随机对照试验(randomized clinical trial，RCT)进行系统筛选、分类及评价，以期构建维拉佐酮治疗MDD临床疗效及安全性的循证评价体系，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型 RCT，无论是否分配隐藏及实施盲法。语种为英文和(或)中文。

1.1.2研究对象 临床诊断为MDD的成年患者(年龄≥18岁)。

1.1.3干预措施 试验组为维拉佐酮10→40 mg·d-1，对照组为安慰药。给药途径不限。

1.1.4结局指标 治疗周期末，以①蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(Montgomery-Asberg depression rating scale，MADRS)评分，②汉密尔顿焦虑量表(Hamilton rating scale for anxiety，HAMA)评分，③临床印象-严重程度量表(clinical global impressions-severity，CGI-S)评分，④临床印象-改善程度量表(clinical global impressions-improvement，CGI-I)评分为临床疗效指标，⑤胃肠道、中枢神经系统症状(恶心、呕吐、眩晕、头痛等)不良事件(adverse event，AE)发生率为安全性指标。

1.1.5排除标准 ①回顾性研究；②文献综述；③未按美国精神疾病诊断与统计手册(DSM-IV-TR)诊断标准[8]；④无有效数据供分析。

1.2检索策略 计算机检索Pubmed、EBSCO、OVID、Embase、Cochrane图书馆、万方医学网、中国知网(CNKI)及维普数据库(VIP)，时间从建库至2018年6月。检索词：中文为维拉佐酮、重度抑郁症、安慰剂、随机对照试验、抗抑郁等；英文vilazodone、major depressive disorder(or MDD)、placebo、randomized clinical trial(or RCT)、antidepressant。采用同名异形词相结合，主题词与自由词相结合的方式，接受数据库默认扩展检索。手工检索相关期刊及官网，并对其追踪检索获取。

1.3文献筛选及资料提取 采用Endnote X6软件进行文献去重处理，对重复或一稿多投文献按最新发表原则入组分析。2名研究者根据纳入排除标准独立评阅文献题目、摘要、全文及提取数据并予以文献质量评价。若遇分歧2人交叉核对后协商解决。

1.4文献方法学质量评价 采用Cochrane系统评价手册5.1.0中RCT偏倚风险评估工具[9]：对文献随机序列、盲法、分配隐藏、结果数据完整性及偏倚风险进行三级风险评估(低、不清楚、高)评价文献质量，低偏倚风险(Low risk of bias)说明文献数据可信度高。采用经典Jadad文献量化评分标准[10]对纳入文献进行量化评分。总分为5分，分值≥3分为高质量文献。

1.5统计学分析 采用RevMan 5.0版软件对各效应指标进行Meta分析。计数资料用风险比(risk ratio，RR)、计量资料用均数差(mean difference，MD)及其95%置信区间(confidence interval，CI)表示。Q检验进行异质性分析，若P≥0.05，I2≤50%表示各研究满足同质性，则各效应指标可以合并分析，用固定效应模型(fixed effects model，FEM)进行系统评价；若P<0.05，I2>50%表示各研究存在异质性，则对各效应指标进行敏感性分析，并采用随机效应模型(random effects model，REM)进行系统评价。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1文献检索流程 见图1。

图1 文献检索流程图

2.2文献特征 根据纳入与排除标准，共入选RCT 4篇[11-14]，均为英文文献，4篇文献基本信息齐全，年龄、性别、干预措施、体质量、病程、疗程及治疗前各项量表评分等基线均衡，差异无统计学意义(P>0.05)，一致性良好，具有可比性。见表1。文献方法学质量评价方面：依次对4篇纳入文献进行各条目下评估，未显示高偏倚风险项，Jadad评分均为5分，试验随机序列、盲法实施及退出/失访原因均有提及，提示纳入文献均属高质量研究。见图2，3。

2.3Meta分析结果

2.3.1临床疗效 纳入RCT 4篇[11-14]，MDD患者共1930例，其中维拉佐酮组966例，安慰药组964例，分别对MADRS、HAMA、CGI-S及CGI-I 4项评分量表治疗前后变化值(Δ)进行独立Meta分析，结果除CGI-S指标存在异质性(P<0.05，I2=90%)，采用随机效应模型(REM)外，其余疗效指标均满足同质性，两组患者在治疗末，上述4项量表评分均差异有统计学意义(均P<0.05)，与安慰药组比较，维拉佐酮组可显著改善患者MADRS [MD=-3.58，95%CI(-4.59 ，-2.56)]、HAMA [MD=-1.44，95%CI(-2.08，-0.79)]、CGI-S [MD=-0.65，95%CI(-1.09，-0.21)]及CGI-I [MD=-0.40，95%CI(-0.54，-0.26)]评分。见图4。

2.3.2不良事件发生率 4篇入选文献[11-14]均报道治疗期间不良事件发生情况。主要为腹泻、恶心、头痛、头晕、失眠、上呼吸道感染、鼻咽炎、口干、呕吐、乏力及嗜睡等症状，分别对各项AE进行Meta分析，结果两组腹泻、恶心、头晕、失眠、呕吐及嗜睡发生率差异有统计学意义(P<0.05)，不良反应发生率合并菱形图均位于无效线右侧，提示维拉佐酮组上述6种不良反应发生率要大于安慰剂组，而头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎、口干及乏力发生率差异无统计学意义(P>0.05)，合并菱形图与无效线相交，提示上述5种不良反应发生率相当。见表2。

2.4敏感性分析 采用概率敏感性分析，对随机效应模型分析的效应指标(CGI-S)，依次将各异质比例差异较大的研究项分别剔除后再次进行Meta分析，结果较未剔除前均无变化[P<0.001，MD=-0.43，95%CI(-0.59，-0.27)]比 [P=0.004，MD=-0.65，95%CI(-1.09，-0.21)]，差异无统计学意义(P>0.05)，即对应效应量的系统评价稳定，分析结果受部分异质源研究影响较小，结果可靠。

3 讨论

本研究采用系统评价方法对维拉佐酮(10 mg·d-1→40 mg·d-1)与安慰药对照治疗MDD的临床 RCT进行各效应指标的Meta分析，以国际公认的MADRS、HAMA、CGI-S及CGI-I四大量表评分值差值为临床疗效指标进行独立Meta分析，结果显示，与安慰药比较，维拉佐酮组在治疗期末对上述4种量表评分均有明显改善。但应注意，维拉佐酮主要被肝脏CYP3A4酶系代谢，与CYP3A4酶抑制剂(如酮康唑)联合使用时应减量[15]，而单独使用起始剂量为10 mg·d-1，后逐渐加量至40 mg·d-1时其疗效最佳，且同时进食并未影响药物吸收[16]。安全性方面，本研究对腹泻、恶心、头痛、头晕、失眠、上呼吸道感染、鼻咽炎、口干、呕吐、乏力及嗜睡等11种不良反应进行独立合并分析，Q检验结果均满足同质性，提示纳入安全性指标样本量一致性良好，Meta分析结果显示，维拉佐酮组发生腹泻、恶心、头晕、失眠、呕吐及嗜睡较为明显，而头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎、口干及乏力发生率上两组相当，与MCCORMACK等[17]研究中所提及的维拉佐酮在胃肠道、中枢神经系统症状较为常见的结论一致。

表1 纳入文献基本信息

图2 偏倚风险百分比图

图3 偏倚风险汇总图

图4 两组患者疗效Meta分析森林图

本研究共纳入RCT 4篇，一般资料齐全，基线均衡，具有可比性。4篇文献均有其随机序列产生方法，且均为双盲、多中心研究，文献方法学质量评价显示均为高质量研究，偏倚风险低，提示其分析数据可靠，可信任程度高。但本研究仍存在以下不足，首先，受一次文献影响，一些灰色文献或非传统来源证据无法获取，按纳入与排除标准后，本系统评价纳入RCT仅4篇，纳入文献较少，其病例范围缺乏广泛代表性，且试验周期(疗程)较短，受试患者均在8 ～ 10周即完成治疗，因此，其疗效与安全性仍缺乏长期随访数据，疗效评估证据有所不足，且文献语种均为英文，可能存在发表偏倚风险。其次，本研究尚未涉及维拉佐酮是否对患者病死率、性功能影响的分析，有待进一步研究，但有研究显示，维拉佐酮可能存在致性功能障碍风险，但此结论尚缺乏相关循证医学证据[18]。综上所述，维拉佐酮可有效改善MDD患者治愈率及用药依从性，是值得临床推广的新型抗抑郁药物，就目前证据而言，维拉佐酮治疗MDD利远大于弊，但仍需严格设计的、长期的、多中心临床试验予以证实。

表2 不良反应合并Meta分析结果