美沙拉嗪联合嗜热链球菌及复方谷氨酰胺对溃疡性结肠炎患者炎性因子及免疫功能的影响

张莉，顾清，张璐，陈韵，陈和平

(四川省医学科学院·四川省人民医院老年消化科，四川 成都 610072)

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC) 又称特发性溃疡性结肠炎，腹泻、黏液脓血便、腹痛等症状为其临床常见表现。UC是一种慢性非特异性的消化系统疾病，其病因复杂，可能与肠道内环境紊乱、机体异常免疫应答、环境及宿主遗传易感性等因素相关[1]。研究[2-3]发现，肠道菌群紊乱是UC发生必不可少的因素,发病机制可能由于宿主的内环境与微生物之间的平衡被打破，导致肠道固有免疫过度激活，且肠道黏膜损伤及肠道黏膜屏障功能破坏引起通透性增高等因素有关。本研究通过对UC患者单用美沙拉嗪与美沙拉嗪联合嗜热链球菌及复方谷氨酰胺胶囊进行治疗对比，探讨两者疗效差异及对炎症因子和免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入四川省医学科学院2017年2月至2018年6月确诊为UC的68例患者，其中男性39例，女性29例,年龄24～58岁。采用随机数字表法分为联合治疗组和对照组，每组各34例。患者一般临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)，且均签署治疗方案知情同意书并经院医学伦理会批准。纳入标准：年龄≥18岁的初诊患者，有腹泻、黏液脓血便、腹痛等临床表现，结合肠镜及病理活检结果符合UC诊断标准[4]。排除标准：既往有消化性溃疡、肿瘤及血管畸形者；既往有消化道手术病史者；合并严重的心血管疾病及肝肾功能不全者；合并神经精神疾病者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 (1)对照组：美沙拉嗪肠溶片(黑龙江天宏药业股份有限公司)口服，1.2 g/次，3 次/d。(2)联合治疗组：美沙拉嗪肠溶片(黑龙江天宏药业股份有限公司)口服，1.2 g/次，3次/d；嗜热链球菌(南京邦诺生物科技有限公司,100亿cfu/g)口服,1 g/次,1次/d；复方谷氨酰胺肠溶胶囊(成都地奥集团药业股份有限公司)口服,0.6 g/次,3次/d。疗程均为8周。(3)其余基础治疗：戒烟酒，清洁新鲜食物，忌生冷、油腻及辛辣，其它如补液、支持及对症等措施两组均相同。

1.2.2 结肠镜检查评分标准 根据黏膜损害程度，UC的结肠镜下表现评分[4]：黏膜下血管纹理有序清晰、黏膜颜色正常记0分；黏膜充血水肿、血管纹理欠清晰记1分；血管纹理紊乱无序、黏膜面散在糜烂，触之易出血记2分；血管纹理消失、黏膜多发溃疡或糜烂，上有脓性分泌物附着，可伴自发性出血记3分。

1.2.3 观察指标 (1) 临床疗效： 显效为腹泻、排粘液脓血便及腹痛等临床症状和体征完全消失，结肠镜下显示病变肠道黏膜基本正常；有效为UC相关临床症状及体征基本消失，肠道镜检提示肠黏膜有假息肉样形成及水肿发红等轻度炎症表现；无效为临床症状及体征无改善，肠镜检查无好转。(显效例数+有效例数)/病例总数×100%=临床疗效总有效率。(2)炎症因子：采用酶联免疫吸附(ELISA)试验，检测患者治疗前后的空腹肘静脉血的血清IL-23、IL-17、PGE2及PAF水平并比较其变化。流式细胞仪对T淋巴细胞亚群予以检测，并计算CD4+/CD8+。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 治疗前后内镜下评分比较

联合治疗组与对照组治疗前内镜评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组内镜评分与治疗前均显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，联合治疗组治疗前后内镜评分差值与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后内镜下评分比较

*P<0.05，与同组治疗前相比；#P<0.05，与对照组相比。

2.2 两组患者疗效比较

两组患者UC临床症状及体征均有不同程度好转，但联合治疗组总有效率(88.2%)高于对照组(70.6%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[n(%)]

*P<0.05，与对照组比较。

2.3 两组炎症因子免疫指标水平变化比较

治疗前两组血清各指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组血清炎症因子的IL-23及IL-17水平显著低于治疗前水平，细胞免疫指标的CD4﹢/CD8﹢水平较治疗前明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；联合治疗组与对照组在治疗后比较，血清IL-23及IL-17水平下降更显著，CD4+/CD8+水平升高更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者血清炎症因子及免疫指标水平变化比较

*P<0.05，与同组治疗前相比；#P<0.05，与对照组治疗后相比。

2.4 两组血清中PGE2、PAF含量的比较

治疗前两组血清PGE2及PAF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组血清的IL-23及IL-17水平均较治疗前显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)；经治疗后，联合治疗组与对照组比较，血清PGE2及PAF水平下降更显著，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者血清PGE2及PAF水平变化比较

*P<0.05，与同组治疗前相比；#P<0.05，与对照组治疗后相比。

2.5 两组不良反应发生情况比较

患者均未出现严重不良反应，联合治疗组治疗期间有患者出现轻微胃肠道反应，其中恶心1例,腹痛1例，腹泻1例，其不良反应发生率为8.8%(3/34)；对照组有2例患者用药7 d后出现轻微腹胀，症状自行减轻，其不良反应发生率为5.9%(2/34)。两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组患者不良反应比较[n(%)]

3 讨论

溃疡性结肠炎是炎症性肠病的一种类型，表现为结直肠的慢性炎性反应，病因不明，可能与肠道感染、免疫、遗传等多因素相关[5]。UC病程迁延，病情易反复，严重影响患者生活质量，增加社会经济负担，且其也增加了结直肠癌的发生风险。目前，临床对于UC尚无根治措施，传统药物的不良反应发生率高，而生物靶向药物价格昂贵且长期使用的安全性尚待评估。近年来，肠道菌群失调与机体免疫及环境因素之间的关系为目前的研究热点[6]，且微生态制剂和免疫调节剂的使用已成为治疗UC的常用药物。

肠道微生物菌群与人体营养物质的吸收、代谢及宿主的生理活动和免疫状态息息相关[7-8]。肠道菌群失调可以通过影响细胞因子表达及T淋巴细胞功能从而参与并促进UC癌变的发展过程，由多种免疫细胞组成的肿瘤微环境可决定肿瘤的进展和转移[9]。炎症因子IL-17和IL-23在肠道炎性反应中起着至关重要的作用。前者的过量分泌可以诱发炎症级联反应，增加血管通透性，破坏肠道黏膜屏障，导致肠道局部损伤。IL-23不参与炎症级联反应，但可通过与特异性受体结合促使IL-17细胞分泌增多而加剧肠道损伤[10]。PGE2通过对白细胞有趋化作用导致炎性细胞的聚集并增加血管通透性，而PAF可以刺激血小板聚集、调高黏附分子并产生更多的氧自由基而产生炎症反应。

研究[11-13]发现，益生菌不仅对肠道黏膜屏障有修复保护和抑菌抗感染作用，还可以通过减少免疫活性细胞分泌炎性细胞因子而调节机体免疫状态。嗜热链球菌是一种外观呈椭圆形或圆形、成对或链状排列、不产芽孢的革兰氏阳性菌，具有兼性厌氧的特点，且过氧化氢酶反应呈阴性。嗜热链球菌不仅可以调节肠道菌群平衡，增强肠道免疫调节能力，还可以抑制肠道内的致病菌和机会致病菌，可使大肠杆菌、金黄色葡萄球菌及沙门氏菌的菌落直径减少，在酸奶的制作中，其为必需材料之一[14]。在目前明确的93个链球菌属中，嗜热链球菌被欧盟及美国确定为唯一的公认安全菌种。谷氨酰胺作为复方谷氨酰胺肠溶胶囊这种复合制剂中的最重要成分，它具有调节肠道免疫功能、维护肠道微生态环境的稳定、增强肠道屏障功能及促进肠道细胞增殖从而加速损伤黏膜修复的多重作用[15]。研究[16]发现，在UC常规药物治疗过程中，加用复方谷氨酰胺肠溶胶囊可获得较好的临床效果。

本研究结果显示，治疗前两组血清各炎症因子及免疫指标基础水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组血清的IL-23、IL-17、PGE2及PAF水平均显著低于治疗前，CD4﹢/CD8﹢水平明显高于治疗前(P<0.05)。而且经治疗后，联合治疗组与对照组比较，血清IL-23、IL-17、治疗前两组血清PGE2及PAF水平下降更显著，CD4﹢/CD8﹢水平升高更明显(P<0.05)。这表明，两组治疗均有明显效果，但联合治疗组美沙拉嗪联合嗜热链球菌及复方谷氨酰胺胶囊治疗较对照组美沙拉嗪单药治疗效果更显著。可能与益生菌和复方谷氨酰胺联用增强了抗炎作用、有效调节肠道微环境、增强肠道屏障功能、抑制炎症级联反应及减少肠道异常免疫应答有关。本研究结果还显示，美沙拉嗪联合嗜热链球菌及复方谷氨酰胺治疗UC的临床疗效明显优于对照组，表明联合用药可更好改善临床症状，加速损伤肠道黏膜修复愈合，且不会增加不良反应的发生。

综上，美沙拉嗪联合嗜热链球菌及复方谷氨酰胺胶囊可提高UC的治疗效果，且有增强抗炎作用和免疫功能的作用,值得临床推广应用。但本研究为小样本量研究，随访时间不长，有待进一步进行多中心、大样本研究。