慢性阻塞性肺疾病病理学演变与影像学分析

夏书月，杨峰

（1.沈阳医学院附属中心医院呼吸与危重症医学科，辽宁 沈阳 110024；2.放射科）

心血管疾病、癌症、慢性呼吸道疾病和糖尿病等慢性非传染性疾病是当今最大的杀手。作为全球四大慢性病之一，呼吸系统疾病已构成中国人重大健康问题。2016年10月中共中央、国务院发布的《健康中国2030规划纲要》明确提出了至2020年重大慢性病过早死亡率较2015年降低10%，2030年较2015年降低30%的工作目标。2018年国际呼吸学会发布《呼吸疾病的全球影响》第2版指出：“呼吸系统疾病是世界上死亡和致残的主要原因，给全球带来了巨大的健康负担。全球大约6 500万人患有慢性阻塞性肺 疾 病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），每年有300万人死于COPD，成为全球第三大死因。”2018年《中国慢性呼吸疾病的流行状况与防治策略》白皮书权威发布“全国COPD总患病人数为9 990万，即约1亿人，已经成为与高血压、糖尿病「等量齐观」的最常见慢性疾病，构成我国重大疾病负担”。目前，COPD成为全球医学研究的焦点。

COPD病理学研究的目的是要揭示在遗传因素、先天/发育异常、吸烟、室内生物燃料燃烧、职业粉尘、雾化烟、燃料或其他化学等因素作用下疾病发生发展的规律。早期对COPD病理研究的目的是主要以定性为主，鉴别COPD与哮喘、支气管扩张和肺间质疾病之间差异［1］。但随着COPD临床研究的深入及现代病理学研究吸纳了当今分子生物学的最新研究方法，将病理学研究重点转向定量研究，深入到亚细胞、蛋白表达及基因的改变来分析COPD临床与生理，形态结构与组织、细胞的化学变化的关联性及基因调控，从而获得了大量的更多更新的信息，大大加深了疾病研究的深度，这是以往研究难以实现的［2］。

计算机体层摄影术（computed tomograhy，CT）的问世是医学影像学发展史上的重大革命。1972年Hounsfield和Ambrose在英国放射学年会上发表正式论文，宣告CT扫描机的诞生。此后，计算机及其软件技术不断发展，头颅CT、全身CT、螺旋CT和超高速CT等不断问世。近年来，随着多排螺旋CT（multi-detector computed tomography，MDCT）的普及，CT在COPD诊断中的作用受到了越来越多的重视，特别是高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）能清晰显示肺的细微结构，能评估肺气肿改变程度和支气管管壁的增厚情况，在COPD的早期诊断及预后评估方面起到非常重要的作用。

通过病理学和HRCT的联合研究提示，COPD可分为小气道壁增厚型（airway-dominant phenotype）、肺气肿型（parenchyma-dominant phenotype）及混合型。这为COPD疾病诊断和治疗提供新思路，为患者个体化治疗的实现奠定了技术上的保障［3-4］。本文就COPD病理学改变与影像学表现进行综述。

1 COPD定义的演进

COPD全球倡议（GOLD）于2001年首次发布COPD诊断、治疗及预防全球策略，明确COPD定义：“是一种常见的以气流受限为特征的不完全可逆的疾病，气流受限进行性发展，与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关”。随着研究的深入，于2006年和2011年进行2次修改，其COPD定义“是一种常见的以持续性气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限通常为进展性，与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强相关。急性加重和合并症影响患者的整体严重程度。”修改后的定义突显三点：COPD是“可以预防和治疗的常见疾病”；“不完全可逆性”变为“持续”的气流受限；强调的是气道和肺的慢性炎症反应。GOLD 2017第4次全面修订，其定义“是一种可以预防和治疗的常见疾病，其特征是由气道及肺泡异常所致的持续的呼吸道症状及气流受限。这种异常通常与有毒颗粒或气体的显著暴露引起的气道和（或）肺泡异常有关。”可见每一次COPD定义的修订都更接近疾病发生发展的本质。2018、2019 GOLD最新的COPD全球倡议中COPD的定义重点强调的是疾病可防可治，炎症效应及不同个体的差异。所以COPD仅仅是“气流受限”一组疾病之一，在临床上还需要与支气管哮喘、支气管扩张和气道闭塞等气流受限的疾病鉴别和区分。只根据临床表现难以实现，COPD病理学和影像学改变的研究新进展将会为临床医疗提供可靠的诊疗手段。

2 COPD的病理学改变

早在20世纪，COPD病理学改变实际是对肺气肿肺组织变化的描述，主要与肺结核的鉴别，其中包括大体和显微镜下描述以及对病理生理的早期推测［5-6］。进入21世纪，对COPD病理描述除了描述肺气肿病理变化外，还有对气道和肺血管方面的描述，出现COPD病理“三联征”；同时COPD与间质性肺病并存引发关注，一直在不断探索之中。

2.1 肺气肿 肺气肿是具有终末细支气管远端（呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊和肺泡）的气道永久性异常膨大，伴有气道壁和肺泡壁非纤维化性破坏为特征的一种肺部病症［7］。其定义中纤维化是特指大体纤维化而非显微镜下纤维化，目的是区分肺气肿肺泡破坏与间质性肺疾病肺泡重构是不同的；而定义中的“破坏”的含义是与老年人代偿性肺气肿和先天性肺过度膨胀导致的单纯肺泡扩大是不同的。

根据肺气肿发生部位将肺气肿分为4种［8-9］：（1）近端腺泡型肺气肿（centriacinar emphysema）：膜性细支气管因慢性炎症而狭窄，使远端终末细支气管和呼吸性细支气管过度充气，囊状扩张，而边缘肺泡管、肺泡囊、肺泡很少受累。近端腺泡型肺气肿最为常见，多累及上叶。吸烟者以中央型肺气肿为主，尘肺以局灶性肺气肿为主。（2）全腺泡型肺气肿（panacinar emphysema）：从小叶中央到小叶周边的所有肺泡、肺泡囊、肺泡导管均有肺气肿改变，以肺下叶的病变较重，常见于α1-抗胰蛋白酶（蛋白酶）缺乏症。（3）远端腺泡型肺气肿（distal acinar emphysema）：又称间隔旁型肺气肿（paraseptal emphysema），常见于年轻成人自发性气胸，或与近端腺泡型肺气肿（小叶中央型肺气肿）相关。（4）瘢痕旁肺气肿（paracicatricial emphysema）：伴有纤维化的气腔扩大，常见于疤痕、不规则纤维化导致的肺气肿。

肺的解剖结构中“小叶”和“腺泡”其实是具有同等意义的。小叶是一个大体和显微镜下的术语，其定义为胸膜和（或）其接壤的静脉间隔包围的肺实质。通常肺组织取材大约2～3 cm，所以在肉眼下可以大致看到。每个小叶包含3～6个腺泡。腺泡是肺的基本功能单位，从终末膜性细支气管开始。终末膜性细支气管是具有完整纤维肌肉壁的气道，其连通3级呼吸性细支气管（肺泡形成气道壁的组成部分）。因此，在正常大体标本上不能观察到腺泡，需要用三维结构来观察3级呼吸性细支气管与它们的肺泡管、肺泡囊和肺泡的分支的圆锥形排列。

近端腺泡型肺气肿影响呼吸性细支气管，与远端肺泡减少有关。因为呼吸性细支气管通常聚集在次级小叶中央，所以它们的破坏（近端腺泡破坏）被认为是小叶中心的一个孔，因此也称小叶中央型肺气肿。在全腺泡型（全小叶型）肺气肿中，从呼吸性细支气管到末梢肺泡腺泡扩大均匀分布。远端腺泡型肺气肿，几乎整个腺泡的近端均为正常的，而远端肺泡管和肺泡囊是异常的。瘢痕旁肺气肿可见小叶的任何区域，因为它与先前炎症过程的疤痕相关，如陈旧性肺结核［10］。

2.2 气道的改变 气道的病理变化是COPD临床症状的核心。COPD气流阻力增加与细支气管（内径小于2 mm）的变形、重塑和闭塞有关。肺气肿的气道变形突出了两个重要的病理特征：一是炎症为发病机制，二是呼吸性细支气管为主要的受累部位［11］。吸烟者的细支气管炎或呼吸性细支气管炎病理上被认为是含有黄褐色细颗粒状的巨噬细胞增加，其增加的巨噬细胞见于呼吸性细支气管腔和相通的肺泡腔内。其他炎性细胞如中性粒细胞和嗜酸性粒细胞也有轻微的增加。淋巴滤泡或聚集体也常在气道外膜内看见。肺泡壁轻度纤维化常与呼吸性细支气管炎有关，但这不能推测是呼吸性细支气管炎-间质性肺病的证据，其诊断要结合临床表现［12］。

形态学分析拓展我们对膜性及呼吸性细支气管气道变形的了解［13］，同时也明确气道狭窄常常伴有炎症和纤维化以及细支气管周围肺泡附着物的损失。这些改变理论上与早期生理学研究认为COPD气道阻力是由外周而不是中央气道决定有关［14］。随着肺生理测试技术对气道功能障碍研究的深入，炎症和纤维化成为细支气管最重要的病理改变［15-16］。

普通CT分析气道目前仅限于直径大于2 mm的气道。然而，最近，显微CT（micro-computed tomography）与图像计算结合发现末端膜性细支气管数量的缩减先于肺气肿性的肺组织破坏［17］。这些数据再次表明在COPD发生发展中，气道、肺泡、肺血管损伤程度不同、损伤时间不同。

COPD气道的变化也表现在气道上皮细胞。在较大的传导性气道上皮细胞变化最明显，常常是气道假复层上皮（较大的气道）出现杯状细胞化生和鳞状化生，而较小的气道出现纤毛柱状上皮化生。需要关注的是杯状细胞化生常常是哮喘的一个病理学特征，在COPD患者见到这样的气道上皮变化是否提示存在气道高反应性，需要进一步研究。事实上，哮喘气道病理学和COPD气道病理学之间存在重叠现象，仅仅基于传导性气道病理学评价来鉴别哮喘和COPD是非常困难的。

研究证实，鳞状细胞化生促进了小气道周围纤维化［18］。气道腔内的黏液分泌来自于上皮层中的杯状细胞［16］，提示小气道上皮细胞可能是一个非常重要的治疗靶点。

2.3 肺血管的改变 早在1958年McLean［19］就描述了肺气肿伴血管内膜增厚的问题。他发现血管弹性纤维网重叠致内膜增厚和细支气管邻近的动脉内膜呈斑片状“破坏”，这些变化可能是继发于细支气管的炎性反应所致，进而诱发血管内血栓形成。McLean还认为这些改变不仅仅导致小动脉的狭窄和减少，还会出现血管舒张减弱，但先提条件是COPD内皮细胞功能障碍存在。

肺动脉高压（pulmonary hypertension，PHT）是COPD重要的并发症，同时也是COPD死亡风险的重要预测指标。在COPD发病因素中，PHT独立于气流受限严重程度之外的最强相关的预后因素［20］。保守估计，40岁以上的人大约8%将发展为 COPD［21］。COPD 6%会发生 PHT［22］。

研究显示COPD患者动脉脉管系统内膜增厚是由平滑肌增殖，伴弹性蛋白和胶原蛋白二者的沉积所致［21-22］。在细小动脉和大动脉中，纵向平滑肌重塑导致肌层形成。血管重塑发生的机制及其生理后果可能与“内皮功能障碍”相关。其特征性改变是动脉对运动或乙酰胆碱、流量增加的刺激时没有舒张反应。COPD患者内皮功能障碍，包括血管收缩物质增加和血管舒张物质不足，从而使血管收缩持续不缓解［22］。另外一些因素可能与血管活性物质的作用有关，如调节细胞生长和血管收缩的内皮素和一氧化氮合酶（eNOS和iNOS）。长期吸烟似乎是与COPD患者一氧化氮应答减弱［23］和肺动脉内皮依赖性舒张受损［24-25］有关。此外，还发现各种病因所致PHT患者的血管一氧化氮合酶表达下降［26］。此时血管肌细胞和成纤维细胞的增殖，导致血管壁增厚、管腔狭窄，血管舒张能力下降。基于COPD患者研究和动物模型实验所获结果，从而提出内皮细胞靶向治疗学说。未来，有关内皮细胞深入研究，将会为COPD治疗提供新的思路。

2.4 COPD和间质性肺疾病并存 吸烟不仅仅是COPD的高危因素，而且也会导致间质性肺炎/特发性间质纤维化的发病率增高。这些疾病与肺气肿的共存并不罕见［27-29］。胸部HRCT通常显示COPD的典型表现：上叶有小叶或混合小叶中心型和间隔旁肺气肿，下叶有普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）的典型表现：（1）明显的网格改变、蜂窝改变伴或不伴牵拉性支气管扩张；（2）以胸膜下、基底部分布为主。在大体和显微镜下的病理所见：典型的肺气肿和UIP病灶区，斑片状分布。这些区域常常伴有间质纤维化和活动性纤维母细胞灶［28］。可见病理与HRCT有着必然的联系。因此活检标本取材常在胸部CT的UIP的位置。

3 COPD HRCT影像学表现

HRCT是一次屏气即可获得全肺连续和（或）重叠的、近似各向同性的高分辨率薄层（0.75～1.5 mm）结构图像，可以显示肺的细微结构，能评估肺气肿改变程度，支气管管壁的增厚以及肺血管分布的一种重要的、非创伤性的手段。

3.1 气道病变 中央气道病变表现为：（1）支气管管壁增厚及管腔狭窄；（2）剑鞘样气管，胸腔内经冠状径／矢状径＜0.67，气管的横断直径降至正常的60%以下；（3）气管支气管软骨化。外周气道病变表现为：细支气管管壁增厚及管腔狭窄，HRCT上可以看到“树芽征”。这被认为是小气道阻塞的特征影像。病理上，“树芽征”是细支气管被黏液、脓液等阻塞而形成，并伴有细支气管扩张、细支气管管壁增厚及细支气管周围炎。

HRCT可早期发现小气道病变，特别是呼气相HRCT。呼气时扫描主要显示正常与异常肺之间微小差别。而吸气相不明显，甚至是正常［30］。

Fujimoto等［31］提出依据HRCT影像学的肺气肿和支气管管壁增厚程度的不同，将COPD分为A型、E型、M型影像表型。A型：无肺气肿或轻微肺气肿合并或不合并支气管管壁增厚；E型：肺气肿不合并支气管管壁增厚；M型：肺气肿合并支气管管壁增厚。

3.2 肺实质病变 肺气肿的HRCT表现为密度减低及没有完整壁的区域，气体潴留在HRCT上可以呈现“马赛克灌注”。少部分也可见到UIP典型的表现［27］。

3.3 肺血管病变 影像学上缺乏特异性表现［32］。采用HRCT定量测量肺动脉直径及肺小血管横截面积来评价COPD患者肺小血管重塑，方法快速、简单、有效，为COPD患者的病情评估提供了新的依据［31］。

4 发病机制

肺气肿的发生机制有多种，其中炎症和免疫系统在肺气肿和气道重塑中起重要的作用［33-36］。

4.1 蛋白酶/抗蛋白酶失衡假说 炎症诱导的蛋白酶与抗蛋白酶失衡是肺气肿发病公认的理论。一系列重要的蛋白酶如丝氨酸和金属蛋白酶和诱导这些蛋白酶的炎症级联反应是导致蛋白酶/抗蛋白酶失衡的主要原因。环境氧化剂具有促炎症蛋白酶活化和抗蛋白酶失活双重作用。

4.2 稳态的维护和修复系统失衡假说 这种假说表明肺内细胞凋亡与增殖之间存在固有的平衡，维持这种平衡的核心是作为生存信号的血管内皮生长因子。这种假说还表明由香烟烟雾活化的蛋白酶，神经酰胺和氧化应激诱导的细胞凋亡最后以衰老的病理过程产生肺气肿。以上结果导致细胞脱落和肺泡壁完整性丧失。

上述理论另一种推测：自身免疫在腺泡中央型和全腺泡型肺气肿发生起到重要的作用。有些研究数据表明获得性免疫反应参与肺气肿的发生和（或）发展。识别区的暴露、膜脂质改变和树突状细胞活化均可使活化的T细胞的全部趋向肺内皮和（或）上皮。

肺微生态在COPD患者宿主免疫反应中起到重要的作用。最近，Sze等［37］的研究发现，解析微生态不仅可以用来区分对照组和重度COPD肺组织的差异，还能表明微生物多样性减少与肺气肿样肺组织破坏，气道重塑和CD4 T细胞淋巴细胞集聚肺内有关。微生物与宿主炎症反应之间的关系是双向的，微生物可以帮助调节肺部的特异性免疫反应。同时，宿主的免疫反应也可以改变微生态的组成。

4.3 遗传易感和表观遗传学说 COPD的遗传易感在几个层面发生。有种系改变，如法布里病、Ehlers-Danlos综合征和马凡综合征，导致肺基质蛋白的改变。遗传改变也可能解释一些与家族相关易感的肺气肿和气道疾病。在COPD患者的普通人群中，肺气肿的全基因组研究可以鉴定肺气肿相关表型的位点［38］。最有意义的关联是SERPINA10的变异，并不是PI ZZ抗胰蛋白酶所致。此外，无论是重度还是轻度COPD均可见到相当多样单核苷酸多态性，表明临床异质性可能至少部分与遗传异质性有关［39］；这是一个正在进行研究的领域。表观遗传修饰，通过DNA甲基化和组蛋白修饰可能在COPD进展或恶化中起重要作用［40］。表观遗传学是指不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可逆、可遗传性修饰，这种修饰可影响个体发育和表型［41］。表观遗传学的主要调节机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNAs对转录和翻译的调节［42］。研究证据表明DNA甲基化在COPD的发生和病情变化中起着重要作用［43］。已经发现吸烟对DNMs表达水平的影响与局部基因启动子区CpG甲基化的改变相关［44］。此外，Cheng等［45］发现在COPD患者中，吸烟可通过诱导谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚单位（GCLC）发生高甲基化，在参与COPD发病的氧化应激机制中发挥表观遗传学调控。Mizuno等［46］进行体外实验，结果表明miR-199a-5p表达受miR-34a调控，并通过下调缺氧诱导因子-1α的表达损害正常的“肺结构维护体系”，最终引起肺微血管内皮细胞凋亡和水肿。可见miRNA基因的表达变化可通过引起miRNA编码基因和蛋白质编码基因的变化参与COPD的发生、发展。

综上所述，近十年来，COPD的病理学和病理生理学的研究有了显著的进步。肺实质、气道和肺血管系统三部分既要分开也要一体考虑。表观遗传学的出现，解释了吸烟所致的一些表观遗传效应，把在COPD发病中具有独立作用的遗传和环境两个危险因素紧密结合在了一起。遗传和表观遗传学研究已经提升了我们鉴别COPD发生和急性加重的风险的能力。未来，必将通过病理-影像与临床的结合识别COPD的肺气肿、吸烟相关细支气管炎和肺血管改变，从而了解COPD不同表型，制定个性化治疗方案。