阿比特龙联合泼尼松治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的临床观察

乔新

【摘要】 目的 观察阿比特龙联合泼尼松治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的效果， 并探究其药物作用机制。方法 55例未经化疗的mCRPC患者， 遵照随机原则分为甲组（25例）和乙组（30例）。

甲组患者单纯给予泼尼松治疗， 乙组患者在甲组治疗基础上联合阿比特龙治疗。观察比较两组患者的生存率、前列腺特异性抗原（PSA）无进展生存期（PFS）、影像学无进展生存期（rPFS）与总体生存期（OS）及治疗期间不良反应发生情况。结果 两组患者平均随访（13.14±1.20）个月。乙组患者生存率76.67%（23/30）明显高于甲组的48.00%（12/25）， 差异有统计学意义（χ2=4.843， P=0.028<0.05）;乙组患者PSA PFS、rPFS及OS分别为（10.9±0.7）、（14.4±0.6）、（24.7±1.1）个月， 均明显长于甲组的（3.2±0.6）、（4.2±0.5）、（17.7±0.4）个月， 差异均有统计学意义（P<0.05）;两组患者治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论 阿比特龙联合泼尼松治疗mCRPC的临床效果显著， 可明显延长患者的总生存期和无进展生存期， 从而改善其生存质量， 且过程相对安全， 值得推广。

【关键词】 转移性去势抵抗性前列腺癌;阿比特龙;泼尼松;前列腺癌

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.23.055

前列腺癌（Pca）是男性群体最常见的恶性肿瘤之一， 具有发病率高、初期症状缺乏特异性的特征， 多数患者确诊时病情已发展至中晚期。针对晚期Pca给予传统内分泌治疗、手术切除、药物去势等方法治疗， 在很大程度上有利于降低血清雄激素水平， 拖延肿瘤进展， 延长患者生存期间。但大部分患者在经历18～36个月治疗后， 机体应答水平缓慢降低， 进入去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段[1]。目前国内针对mCRPC患者化疗方案的研究相对较少， 阿比特龙为一种口服的细胞色素P450c17（CYP17A1）酶抑制剂， P450c17参与始源于肾上腺及前列腺细胞自身雄激素生成过程， 进而降低mCRPC患者机体中雄激素水平， 阻碍肿瘤恶化进程。本文主要探究阿比特龙联合泼尼松在mCRPC治疗中的临床效果， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2015年1月～2017年5月本院收治的55例未经化疗的mCRPC患者作为研究对象， 所有患者均经病理学检查确诊为Pca， 经内分泌治疗后， 患者PSA水平恢复至正常范围， 10～38个月进入CRPC阶段， 口服多西他赛药物治疗后疗效欠佳或病情发展。排除神经系统障碍、肝肾功能严重不全、重症心脑血管疾病、全身免疫系统疾病者。将患者遵照随机原则分为甲组（25例）和乙组（30例）。甲组患者年龄42～81岁， 平均年龄（66.71±8.40）岁;PSA 2.12～1089.00 ng/ml， 平均PSA（153.48±312.07）ng/ml;转移情况：骨转移14例， 淋巴转移7例， 肝转移4例。乙组患者年龄41～82岁， 平均年龄（66.87±8.63）岁;PSA 2.07～1091.00 ng/ml， 平均PSA（153.59±312.54）ng/ml;转移情况：骨转移18例， 淋巴转移9例， 肝转移3例。两组患者的年龄、PSA及转移情况等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法

1. 2. 1 甲组 甲组患者单纯给予泼尼松治疗， 5 mg/次， b.i.d.， 口服。

1. 2. 2 乙组 乙组患者在甲组治疗基础上联合醋酸阿比特龙治疗， 1000 mg/次， q.i.d.， 口服， 服用前至少2 h与服用后至少1 h禁食。

1. 3 观察指标 比较两组患者的生存率、PSA PFS、rPFS及OS。所有患者在治疗期间需每月定期复查血常规、血清PSA与电解质， 每隔3个月进行1次全身CT扫查， 询问并记录患者服药期间的不良反应;采用主动复诊与电话联络方式进行随访， 把OS设为主要研究终点， OS指的是患者首日治疗到疾病原因致死的时间;评估患者的rPFS并记录不良反应发生情况。

1. 4 统计学方法 采用SPSS16.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者生存率比较 两组患者平均随访（13.14±1.20）个月。乙组患者死亡7例， 生存率为76.67%（23/30）;甲组患者死亡13例， 生存率为48.00%（12/25）;乙组患者生存率明显高于甲组， 差异有统计学意义（χ2=4.843， P=0.028<0.05）。

2. 2 两组患者PSA PFS、rPFS及OS比较  乙组患者PSA PFS、rPFS与OS分别为（10.9±0.7）、（14.4±0.6）、（24.7±1.1）个月， 均明显长于甲组的（3.2±0.6）、（4.2±0.5）、（17.7±0.4）個月， 差异均有统计学意义（t=43.305、67.630、30.161， P=0.000、0.000、0.000<0.05）。

2. 3 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较 治疗期间， 两组患者均出现不同程度的不良反应， 甲组有9例患者出现恶心呕吐、中性粒细胞降低及腹泻等不良反应， 发生率为36.00%;乙组有10例患者出现低钾、水钠潴溜等不良反应， 发生率为33.33%。两组患者治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.043， P=0.836>0.05）。

3 讨论

雄性激素持续刺激Pca细胞中的雄激素受体（AR）为Pca病情进展的主要原因。单一去势治疗可以阻断雄激素的产生， 但随着疾病的进展， 雄激素受体开始发生突变， 肿瘤细胞自身生物合成雄激素的能力提高， 体内癌细胞依然没有完全丧失合成雄激素的能力， 以致CRPC病情不断发展[2]。

CYP17A1是调节体内雄激素的生物合成过程的限速酶， Pca细胞内也含有该类限速酶。从理论上分析， 抑制限速酶CYP17A1活性能实现降低雄激素水平、控制CRPC病情进展的目标。mCRPC是指经初次持续快速去除治疗后， 病变复发、进展的Pca， 据有关统计， mCRPC发生率正处于逐年上升的趋势， 且和年龄呈正相关。针对此病， 目前临床上多通过靶向生物治疗、化疗， 以达到控制疾病进展的目的。2010年前， 多西他赛为Pca二线治疗的基础药物， 该类药物能够拖延肿瘤进展进程并提升患者的生存质量， 但部分mCRPC患者的依从性较差[3]。

阿比特龙为一类新型的CYP17A1酶抑制剂， 其可对睾丸及身体其他部位雄性激素合成过程产生抑制， 且本药物能以雄激素受体拮抗剂的身份对3β羟基类固醇脱氢酶（3βHSD）生物活性产生抑制， 进而提升自体抗肿瘤的效果。有回顾性研究发现[4]， 采用阿比特龙治疗140例CRPC患者， PSA的应答率为46.0%， 而采用酮康唑治疗的26例患者， PSA的应答率为19.0%。另外， 还有体外研究发现， 在服用阿比特龙的Pca动物模型体中， 自身作为甾体的阿比特龙会转型为更具生物活性的△4-阿比特龙（D4A）， D4A对3βHSD的抑制作用是阿比特龙的10多倍， 但两者对CYP17A1的抑制效果较为相似。此外， 阿比特龙与AR有一定亲和力， 尤其是当受体存在配体结合域突变时。当下需要更多的研究去明确D4A的相关机制， 但Sharifi预测mCRPC患者直接接受D4A治疗后， 可明显延缓生存时间。深入研究正在持续进行， 能够协助我国研制出一类潜在性的生物标志物谱去预测mCRPC患者对D4A、阿比特龙产生反应。

樊连城等[5]选择60例mCRPC患者作为研究对象， 43例患者给予阿比特龙联合泼尼松治疗（治疗组）， 17例患者给予单纯泼尼松治疗（对照组）。结果表明， 治疗组死亡率为25.58%， 对照组死亡率为47.06%;治疗组中位PSA PFS、rPFS及OS分别为10.3、13.9、23.3个月;对照组分别為3.0、3.9、17.5个月， 差异均有统计学意义（P<0.05）。在本次研究中， 两组患者平均随访（13.14±1.20）个月。乙组患者生存率明显高于甲组， PSA PFS、rPFS与OS均明显长于甲组， 差异均有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）;由此可见， 阿比特龙联合泼尼松治疗mCRPC， 能够延长患者的总生存时间和无进展生存期， 从而改善其生存质量。临床过程中发现部分患者出现血压升高、低血钾和钠水潴溜等不良反应， 这可能是因阿比特龙的抑制作用导致肾上腺增加盐皮质激素生成所致， 通过监测患者血压及电解质指标， 给予对症治疗均好转， 故运用阿比特龙联合泼尼松治疗mCRPC过程相对安全， 是目前值得推广的。

综上所述， 阿比特龙联合泼尼松治疗mCRPC的临床效果显著， 可明显延长患者的总生存期和无进展生存期， 从而改善其生存质量， 且过程相对安全， 值得推广。但本次实验研究存在样本少， 且属于回顾性实验， 相关结论的提出依然需要有大样本、前瞻性、多中心实验结果的支持。

参考文献

[1] 陈强. 多西他赛联合泼尼松对转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗效果探讨. 影像研究与医学应用， 2018， 2（20）：5-6.

[2] 王希， 鹿占鹏. 去势抵抗性前列腺癌的药物治疗新进展. 临床医药文献电子杂志， 2017， 4（55）：10866-10867.

[3] 龚玉雯， 庞阳阳， 景锁世， 等. 转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗顺序与策略. 临床泌尿外科杂志， 2016， 31（10）：953-959.

[4] 陈文东， 孙艳， 王沭， 等. 醋酸阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌综述. 中国医疗保险， 2016， 9（6）：58-61.

[5] 樊连城， 董柏君， 迟辰斐， 等. 阿比特龙联合泼尼松治疗未经化疗转移性去势抵抗性前列腺癌的有效性和安全性. 上海交通大学学报（医学版）， 2016， 36（9）：1306-1310.

[收稿日期：2019-06-17]