独活颗粒剂联合塞来昔布治疗膝骨性关节炎的效果及对相关细胞因子的影响

乙军 李兰亚 张斌 徐以亮 王利云 吴兴球 张浩

[摘要] 目的 探討独活颗粒剂联合塞来昔布治疗膝骨性关节炎（KOA）的效果及对相关细胞因子的影响。 方法 选择2016年1月～2017年8月南京中医药大学附属沭阳医院收治的KOA患者101例，根据随机数字表法分为对照组（n = 50，塞来昔布）和研究组（n = 51，塞来昔布联合独活颗粒剂），比较两组患者临床疗效、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）、临床症状积分、视觉模拟评分（VAS）、膝关节功能（HSS评分）、不良反应情况。 结果 研究组治疗30 d后临床总有效率显著高于对照组（P < 0.05）。两组患者治疗30 d后hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-α水平均较治疗前下降，且研究组低于对照组（P < 0.05）;研究组治疗30 d后TGF-β水平较治疗前升高，且高于对照组（P < 0.05）。两组患者治疗30 d后临床症状积分、VAS均较治疗前下降，且研究组低于对照组（P < 0.05）;两组患者治疗30 d后HSS评分较治疗前升高，且研究组高于对照组（P < 0.05）。两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 独活颗粒剂联合塞来昔布治疗KOA的效果确切，可有效改善相关细胞因子水平、临床症状，且不增加不良反应发生率。

[关键词] 独活颗粒剂;塞来昔布;膝骨性关节炎;相关细胞因子

[中图分类号] R684.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）07（a）-0144-04

Curative effect of Duhuo Granules combined with Celecoxib on knee osteoarthritis and its influence on related cytokines

YI Jun1，2   LI Lanya3   ZHANG Bin1   XU Yiliang4   WANG Liyun5   WU Xingqiu1   ZHANG Hao1

1.Department of Orthopedics， Shuyang Hospital Affiliated to Nanjing University of Traditional Chinese Medicine， Jiangsu Province， Shuyang   223600， China; 2.Department of Orthopedics， Shuyang Nanguan Hospital of Jiangsu Province， Jiangsu Province， Shuyang   223600， China; 3.Department of Clinical Laboratory， Shuyang Hospital Affiliated to Nanjing University of Traditional Chinese Medicine， Jiangsu Province， Shuyang   223600， China; 4.Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co.， Jiangsu Province， Jiangyin   214400， China; 5.Department of Pharmacy， Shuyang Hospital Affiliated to Nanjing University of Traditional Chinese Medicine， Jiangsu Province， Shuyang   223600， China

[Abstract] Objective To investigate the curative effect of Duhuo Granules combined with Celecoxib on knee osteoarthritis （KOA） and its effect on related cytokines. Methods A total of 101 patients with KOA admitted to Shuyang Hospital Affiliated to Nanjing University of Traditional Chinese Medicine from January 2016 to August 2017 were selected， the patients were divided into control group （n = 50， Celecoxib） and study group （n = 51， Celecoxib combined with Duhuo Granules） according to random digital table method. The clinical efficacy， hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP）， interleukin-1 （IL-1）， interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， transforming growth factor-β （TGF-β）， clinical symptom score， visual analogue score （VAS）， knee joint function （HSS score） and adverse reactions were compared between two groups. Results After 30 d of treatment， the total effective rate of study group was significantly higher than that of control group （P < 0.05）. After 30 d of treatment， the levels of hs-CRP， IL-1， IL-6 and TNF-α in two groups were lower than those before treatment， and the levels in study group were lower than those in control group （P < 0.05）. After 30 d of treatment， the level of TGF-β in study group was higher than that before treatment， and the level of TGF-β in study group was higher than that in control group （P < 0.05）. After 30 d of treatment， the scores of clinical symptoms and VAS in two groups were lower than those before treatment， and those in study group were lower than those in control group （P < 0.05）. After 30 d of treatment， HSS score of two groups was higher than before treatment， and that of study group was higher than that of control group （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P > 0.05）. Conclusion Duhuo Granules combined with Celecoxib in the treatment of KOA has definite curative effect. It can effectively improve the level of related cytokines， improve the clinical symptoms of patients without increasing the incidence of adverse reactions.

[Key words] Duhuo Granules; Celecoxib; Knee osteoarthritis; Related cytokines

膝骨性关节炎（KOA）是指关节软骨发生退行性病变，进而累及骨质、滑膜、关节及其他结构的一类慢性炎症[1-2]。目前临床针对该病的治疗主要集中于减轻患者疼痛、改善患者膝关节功能及矫正关节畸形等，塞来昔布为非甾体类抗炎药，可发挥镇痛、抗炎、退热之功效，临床常用于治疗KOA，可获得一定疗效，然而塞来昔布药物毒性较高，长期大量使用不利于患者康复，且易复发[3]。中医认为KOA的发生与气血不畅、肝肾亏虚存在一定关系，独活颗粒剂属于中成药，具有止痛活血、祛风除湿之功效[4]。现临床有关独活颗粒剂联合塞来昔布治疗KOA的相关报道并不多见，故本研究设置对照试验，以期为临床治疗KOA提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1月～2017年8月南京中医药大学附属沭阳医院（以下简称“我院”）收治的KOA患者101例，本次研究已获得我院医学伦理委员会批准进行。纳入标准：①符合《骨关节炎诊治指南（2007年版）》[5]中有关KOA的相关诊断标准;②符合《中药新药临床研究指导原则》[6]中寒湿阻络、肾阳不足等诊断标准;③对本次研究使用药物无禁忌证者;④近1个月内未服用过激素、非甾体类抗炎药者;⑤患者及其家属知情本次研究并均签署了同意书。排除标准：①合并全身免疫系统疾病、恶性肿瘤、心肝肾等脏器功能障碍者;②关节内外翻畸形、关节腔内积液、关节呈骨性强直者;③近半年内存在膝关节手术者。将所有患者根据随机数字表法分为对照组（n = 50）和研究组（n = 51），两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法

患者入院后均进行相关检查，明确诊断为KOA，提供患者正确的KOA相关知识，消除其疾病心理，同时指导患者进行正确的锻炼，培养良好的生活习惯。在此基础上，对照组给予塞来昔布胶囊（Pfizer Pharmaceuticals LLC，生产批号：20150609，规格：0.1 g）治疗，口服，1次/d，共治疗30 d。研究组在对照组基础上联合独活颗粒剂（海南海力制药有限公司，生产批号：20150811，规格：每袋装5 g）治疗，冲服，3次/d，共治疗30 d。

1.3 观察指标

比较两组患者治疗30 d后临床效果。于治疗前、治疗30 d后采集患者无血关节液，2800 r/min离心12 min，净化含血清部分，离心半径8 cm，保存于-30℃低温冰箱中待测。采用免疫比浊法检测超敏C反应蛋白（hs-CRP），采用酶联免疫吸附试验检测白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）水平，试剂盒均购自南京金益柏生物科技有限公司，严格遵守试剂盒操作进行。比较两组患者治疗前、治疗30 d后临床症状积分、疼痛状况、膝关节功能，其中临床症状积分[7]内容主要有肿胀、跛行、交锁、支撑、上下楼梯、疼痛、蹲起等，每项0～3分，总分0～21分，分数越高，其临床症状越严重。疼痛状况采用视觉模拟评分（VAS）[8]评定，总分0～10分，分数越高，疼痛感越强烈。膝关节功能采用美国特种外科医院量表（HSS）[9]评价，HSS包括关节功能、肌力、关节疼痛、关节活动度、屈曲畸形、活动度，总分100分，分数越高膝关节功能越好。观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4 疗效判定标准

参考《中药新药临床研究指导原则》[8]制订疗效判定标准，具体如下，无效：关节功能、临床症状未见明显改善甚至加重;有效：关节功能、临床症状有所改善，但常需服用镇痛药物;显效：关节功能、临床症状大幅度改善;临床控制：关节功能、临床症状基本恢复正常，日常生活基本不受影响。总有效=临床控制+显效+有效。

1.5 统计学方法

研究数据采用SPSS 25.0统计学软件处理，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验;计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

研究组治疗30 d后临床总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 两组患者治疗前后滑液中相关细胞因子比较

两组患者治疗前hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-α及TGF-β水平比较差异无统计学意义（P > 0.05）;两组患者治疗30 d后hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-α水平均较治疗前下降，且研究组低于对照组（P < 0.05）;研究组治疗30 d后TGF-β水平较治疗前升高，且高于对照组（P < 0.05）。见表3。

2.3 两组患者治疗前后临床症状积分、疼痛状况及膝关节功能比较

两组患者治疗前临床症状积分、VAS、HSS评分比较差异无统计学意义（P > 0.05）;两组患者治疗30 d后临床症状积分、VAS均较治疗前下降，且研究组低于对照组（P < 0.05）;两组患者治疗30 d后HSS评分较治疗前升高，且研究组高于对照组（P < 0.05）。见表4。

2.4 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较

对照组治疗期间出现3例恶心反酸、1例胃胀，研究组治疗期间出现4例恶心反酸、1例胃胀、1例皮疹，两组治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.401，P = 0.527）。

3 讨论

现代医学认为[10]，KOA是力学和生物學因素共同导致的细胞外基质、软骨细胞以及软骨下骨三者降解、合成失衡的结果。且近年来大量研究亦证实[11-12]，在软骨退变降解过程中，生物酶、相关细胞因子的调控异常在KOA的病情进展过程中发挥重要作用。目前临床尚未研究出KOA的特效治疗办法，主要以减轻疼痛、改善关节功能为主要治疗原则。塞来昔布在KOA患者的应用较为广泛，但有不少研究显示，单用塞来昔布的治疗总有效率偏低，且长期大量使用存在一定的安全隐患[13-14]。中医中将KOA纳为“骨痹”范畴，主要由肝肾虚亏、湿邪风寒入侵、气血不畅等引起，致使膝部骨关节血瘀气滞，不通则痛、红肿疼痛、活动受限[15]。因此，此类疾病的治疗应当兼顾驱邪与扶正[16]。独活颗粒剂是将传统中药饮片作为原料，经提取、浓缩等工艺精制而成的中药产品。该药既可保证中药饮片的药性，发挥止痛活血、祛风除湿之功效，又能满足辨证论治的需求，已逐渐被应用于KOA的治疗中。

本次研究中研究组治疗后临床总有效率高于对照组，提示独活颗粒剂联合塞来昔布可进一步提升治疗效果，塞来昔布是环氧合酶-2抑制剂，通过选择性抑制环氧合酶-2，进而阻止前列素E2分泌[17]。独活颗粒剂中的主要成分为独活，其味辛苦，其性微温，兼之善下行，独活最主要活性成分为香豆素类，可祛风胜湿，散寒止痛。而香豆素类又以蛇床子素含量最高，现代药理研究发现蛇床子素具有多种生物学活性，如抗氧化、抗细胞凋亡、抗炎、雌激素样作用、抗血栓及抗血小板凝集等[18-19]。诸药合用，共奏祛风散寒、益气养血、强筋健骨之效。本次研究结果显示独活颗粒剂联合塞来昔布治疗KOA可有效改善相关细胞因子水平，其中hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-α是骨关节炎中作用最显著的细胞因子，可促进软骨细胞合成代谢、抑制其他炎性介质的生物学活性以及调节基质金属蛋白酶和其他蛋白水解酶的合成，与KOA的病情严重程度呈正相关。TGF-β可以刺激软骨细胞增殖、分化，通过拮抗多种炎性细胞因子以发挥对关节软骨的保护作用。可能是由于独活可通过调控hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-α等炎性因子水平来控制关节炎症，同时独活还可提高人成骨细胞增殖能力，进而改善TGF-β水平。两组患者治疗后临床症状积分、VAS、HSS评分均有所改善，且研究组改善效果更佳，进一步证实了联合用药的有效性，赵庆华等[20]的体外实验亦证实，特异性环氧合酶-2抑制剂能够改善软骨代谢，恢复软骨中蛋白聚糖的含量，最终改善患者临床症状以及保持关节软骨稳定性。联合独活颗粒剂通过改善患者病因、病机以及辨证施治以减轻患者疼痛，改善患者临床症状，与塞来昔布发挥协同作用，提升控制病情效果。研究结果还提示本次联合用药治疗安全性较好，这可能是由于独活颗粒剂的联合使用减少了塞来昔布的用药量，中和了药物毒副作用。

综上所述，独活颗粒剂联合塞来昔布治疗KOA的效果确切，可有效改善相关细胞因子水平，改善患者临床症状，且不增加不良反应发生率。

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