正常甲状腺功能人群甲状腺激素水平与非酒精性脂肪肝的关系研究

刘奕婷，王巍

非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种肝脏的早期损伤，主要由环境因素、遗传因素及代谢应激等因素引起且除外过量饮酒情况，其主要是以肝实质细胞弥漫性脂肪变性、炎症及脂肪堆积等为特征的病理综合征［1]。NAFLD可进一步演化为肝纤维化、肝硬化，甚至是肝细胞癌，已经成为十分重要的公共卫生问题。随着人们物质生活水平的提高及饮食、生活习惯的改变，肥胖人口的比例逐年递增，全球范围内NAFLD的发病率呈年轻化及逐年增加趋势，在我国已经成为第一大肝病［2]。研究表明，NAFLD的发生与代谢综合征的相关因素（如血脂异常、高尿酸血症、胰岛素抵抗、超重/肥胖等）有关［3]。由于甲状腺功能减退与代谢综合征的发生密切相关，因此NAFLD与甲状腺功能减退的关系逐渐受到关注［4-5]。近年来，也有学者在甲状腺功能正常人群中研究促甲状腺素（TSH）、游离三碘甲状腺氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）水平与NAFLD的相关性［6-8]，但是由于研究人群、研究例数及其他一些临床特征的差异，得出了不尽相同的结论。因此本研究通过对甲状腺功能正常人群的体检资料进行回顾性分析，在大样本的基础上探讨NAFLD的影响因素，为下一步制定NAFLD的防治策略提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 在中国医科大学附属第一医院的医院信息系统（HIS）中选取2013年1月—2018年10月接受健康体检者15 660例，根据是否患NAFLD分为NAFLD组和非NAFLD组。纳入标准：甲状腺功能正常，TSH（参考范围0.35～4.94 mU/L）、FT3（参考范围2.63～5.70 pmol/L）、FT4（参考范围9.01～19.05 pmol/L）水平在参考范围内［9]。排除标准：（1）饮酒，男＞140 g/周或女＞70 g/周［1]；（2）合并其他可导致脂肪性肝病的特定疾病；（3）近期服用过治疗甲状腺疾病药物；（4）伴严重肝功能和肾功能不全；（5）妊娠期妇女；（6）病历资料存在缺失或虚假信息等。本研究已经过中国医科大学伦理委员会审批（科伦审〔2019〕77号），并在体检前与体检客户签订了知情同意书，包括对其结果的利用分析和个人信息保密性原则等。

1.2 研究方法

本文价值与局限性：

（1）本文价值：关于甲状腺功能正常人群中甲状腺激素水平与非酒精性脂肪肝（NAFLD）关系的研究尚存在差异。本文基于大样本（n=15 660）的研究结果显示，血清促甲状腺素（TSH）、游离三碘甲状腺氨酸（FT3）水平越高，血清游离甲状腺素（FT4）水平越低，NAFLD患病风险越高。研究具有一定创新性和临床参考价值，可以为相关研究提供佐证。（2）本研究局限性：未对纳入者的生活方式差异进行控制，NAFLD的诊断依据腹部多普勒彩超检查（非金标准），可能会出现低估NAFLD的情况；研究类型为横断面研究，不能做出因果关联。

1.2.1 NAFLD诊断 根据2010年中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组发布的NAFLD诊疗指南，NAFLD的诊断主要依据超声检查，具备以下3项中的2项即可确诊：（1）肝脏近场回声弥漫性增强，回声强于肾脏；（2）肝内管道结构显示不清；（3）肝脏远场回声逐渐衰弱。同时需排除以下2种情况：（1）饮酒折合乙醇量男≥140 g/周，女≥70 g/周；（2）患其他可导致脂肪肝的特定疾病。所有腹部超声由经验丰富且受过统一培训的超声医生完成。彩色多普勒超声诊断仪型号为德国西门子公司生产的Acuson X300，探头频率为3.5 MHz。

1.2.2 资料收集 受检者需于禁食8～12 h后清晨进行体检。（1）体检前需填写慢性病风险评估问卷，内容包括个人基本信息、既往史、家族史、饮食和饮酒史、生活习惯和方式等。（2）采用体成分分析仪获得体质指数。（3）腰围的测量按照统一标准，使用软尺在肋骨下缘最低点与髂前上棘连线中点处进行测量，并读取数值［10]。（4）根据《中国高血压防治指南2010》［11]，记录收缩压和舒张压，测量2次读取平均值。（5）参照本院医学检验中心制定的标准测定生化指标［9]，包括血糖指标（空腹血糖）、血脂指标（如总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇）、肝功能指标（如丙氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、天冬氨酸氨基转移酶）、肾功能指标（如血尿素氮、血肌酐）。血清TSH水平的测定采用第三代免疫化学发光法，血清FT3和FT4水平的测定采用发光酶免疫分析法。

1.3 统计学方法 数据的处理采用IBM公司研发的SPSS 22.0统计软件。呈正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验；呈非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）〔M（QR）〕表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。趋势性分析采用Logistic回归，相关性分析采用Spearman秩相关，影响因素分析采用多元逐步Logistic回归（α入=0.05，α出=0.10）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NAFLD组与非NAFLD组基线临床资料比较15 660例健康体检者中，男8 187例（52.28%）、女7 473例（47.72%），平均年龄（48.2±11.2）岁。其中，7 095例符合NAFLD的诊断标准，患病率为45.31%。NAFLD组男性比例、年龄、体质指数、腰围、收缩压、舒张压、空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、丙氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、天冬氨酸氨基转移酶、血尿素氮、血肌酐、TSH、FT3水平高于非NAFLD组，高密度脂蛋白胆固醇、FT4水平低于非NAFLD组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

表1 NAFLD组与非NAFLD组基线临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between NAFLD group and non-NAFLD group

2.2 不同甲状腺激素水平下的NAFLD患病率比较 根据甲状腺激素水平的四分位数，将纳入者分为4组。控制了性别、年龄的影响后，NAFLD的患病率随血清TSH和FT3水平的升高而上升，随血清FT4水平的升高而下降，差异有统计学意义（P趋势＜0.001，见表2）。

2.3 甲状腺激素水平与代谢相关指标的相关性

Spearman秩相关分析结果显示：血清TSH水平与腰围、空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、丙氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、血尿素氮、血肌酐呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇呈负相关（P＜0.05）；血清FT3水平与体质指数、腰围、收缩压、舒张压、空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、丙氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、天冬氨酸氨基转移酶、血尿素氮、血肌酐呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇呈负相关（P＜0.05）；血清FT4水平与高密度脂蛋白胆固醇呈正相关，与体质指数、腰围、空腹血糖、三酰甘油、丙氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、天冬氨酸氨基转移酶、血肌酐呈负相关（P＜0.05，见表3）。

2.4 甲状腺激素水平对NAFLD患病影响的多元逐步Logistic回归分析 共线性诊断结果显示，TSH、FT3、FT4的方差膨胀因子（VIF）分别为1.124、1.101、1.041，表明不存在明显的共线性。以是否患NAFLD为因变量（赋值：否=0、是=1），以表1中的20个指标为自变量（赋值：女=0、男=1，其他指标以实际值纳入），进行多元逐步Logistic回归分析。结果显示，在控制了性别、年龄及其他代谢相关指标后，血清TSH、FT3、FT4水平是NAFLD患病与否的影响因素〔OR（95%CI）分别为 1.065（1.019，1.113）、1.175（1.078，1.282）、0.934（0.908，0.961），P＜0.05，见表 4〕。

3 讨论

甲状腺作为人体内最大的内分泌器官，每天都在不断地制造和分泌甲状腺激素。血液中一部分甲状腺激素（FT3和FT4）呈游离状态，另一部分与甲状腺结合蛋白结合转运，称为总三碘甲状腺原氨酸（TT3）和总甲状腺素（TT4）。由于血清甲状腺激素中只有FT3和FT4具有生物学活性，并且在口服药物、某些疾病或妊娠状态下，TT3和TT4容易受甲状腺激素结合蛋白的干扰而出现假阳性或假阴性，因此在临床工作中，尤其是在体检或甲状腺疾病的初步筛查中，常进行TSH、FT3、FT4、抗甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）、抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）5项检测［12]。本研究结果显示，血清TSH、FT3水平越高，血清FT4水平越低，NAFLD的患病风险越高，且独立于代谢组分和肝肾功能等因素之外。近年来，一些流行病学研究在甲状腺功能正常的人群中观察TSH、FT3、FT4水平与NAFLD的关系，但结论尚不统一。XU等［6]开展的一项横断面调查，纳入了878例≥65周岁的甲状腺功能正常者，多因素分析结果显示随着血清FT4水平降低，NAFLD患病风险逐渐增加，但未发现血清TSH、FT3水平与NAFLD患病具有明显相关性。另一项研究选取了2 576例常规体检且甲状腺功能正常的中年人，结果发现除外其他已知代谢相关组分的影响，血清FT3水平与NAFLD的发生呈正相关，但未发现血清TSH和FT4水平对NAFLD患病的影响［7]。TAO等［8]选取了951例甲状腺功能正常者进行研究，结果发现血清TSH和FT4水平在NAFLD的发生过程中具有影响，但未发现血清FT3水平与NAFLD患病存在联系。上述差异的产生可能与样本量大小、研究人群的选取及纳入排除标准不同等有关。

表2 不同甲状腺激素水平四分位分组的NAFLD患病率比较〔n（%）〕Table 2 Prevalence of NAFLD in the participants by quartiles of serum TSH，FT3 and FT4 levels

表4 正常甲状腺功能人群中NAFLD患病影响因素的多元逐步Logistic回归分析Table 4 Stepwise multiple Logistic regression analysis of the influencing factors of NAFLD in euthyroid subjects

3.1 FT3与NAFLD的关系 本研究结果显示，血清FT3水平与其他代谢相关危险因素呈正相关，与国内外其他流行病学研究结果一致。ROEF等［13]通过对941例甲状腺功能正常者进行研究，发现血清FT3水平与脂肪含量、体质指数呈正相关，与胰岛素抵抗指数、肌肉含量呈负相关。同样，TARCIN等［14]对211例体质指数＞30.0 kg/m2且甲状腺功能正常的人群进行分析，发现血清FT3水平与腰围、空腹血糖、胰岛素抵抗指数呈正相关；研究另选取了一部分代谢综合征患者，发现血清FT3与FT4水平的比值明显高于非代谢综合征患者。有关FT3水平与代谢组分及NAFLD关系的作用机制尚有待进一步明确。有研究认为，肥胖可以诱导FT3水平代偿性增加是因为肥胖患者的腹膜和皮下脂肪组织的脱碘酶1（DIO-1） mRNA表达活性增强，因而静息状态下会增加能量消耗，提高FT3水平［15-16]。此外，代谢功能紊乱也可以引起甲状腺功能异常，有研究显示，肥胖患者的TPO-Ab阳性率较体质量正常者偏高，提示肥胖患者更容易出现桥本病［17]。

3.2 TSH与NAFLD的关系 既往研究在甲状腺功能正常的人群中同样发现了血清TSH水平与代谢相关组分的相关性。RUHLA等［18]选取了1 333例甲状腺功能正常者，通过横断面研究发现随着血清TSH水平增加，体质指数和三酰甘油水平逐渐增加，代谢综合征的发病风险也明显增加。另有一项关于1 773例甲状腺功能正常人群的横断面研究，观察到血清TSH水平与体质指数、腰围、血清总胆固醇水平呈明显正相关［19]。已有研究对其作用机制进行了阐述，TSH可作用于激素敏感性三酰甘油脂肪酶（HSL）和脂肪三酰甘油脂肪酶（ATGL）这2个脂肪分解的关键酶，促进脂肪细胞的分化，从而抑制脂肪组织的分解［20]。此外，TSH通过调节肝细胞内固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）的表达活性，达到增加三酰甘油合成的目的［21]。

3.3 FT4与NAFLD的关系 本研究中，血清FT4水平越低，NAFLD的患病风险越高，且独立于代谢相关组分和肝肾功能指标等因素之外，这与既往流行病学研究结果一致［10，12]。但其作用机制及与代谢综合征相关组分、胰岛素抵抗的关系尚在研究中。

本研究的局限性在于：（1）尽管考虑了一些混杂因素的影响并加以排除，但是一些生活方式的差异可能对结果造成一定影响。（2）NAFLD的诊断采用的是腹部多普勒彩超，而其诊断的金标准是肝脏组织活检，但患者的接受度不高，而彩超在肝脏脂肪细胞浸润＜30%的情况下会出现低估NAFLD的情况［22]。（3）虽然本研究具有较大的样本量，但是仅为横断面研究，不能做出甲状腺激素水平与NAFLD之间的因果关联。因此，下一步的研究会设计队列研究或通过试验干预来比较干预前后相关指标的变化，以进一步探讨NAFLD与甲状腺激素水平之间的因果关系。

作者贡献：刘奕婷、王巍进行文章的构思与设计；刘奕婷进行研究的实施与可行性分析、数据收集与整理、结果的分析与解释、论文撰写与修订；王巍负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。