恩替卡韦联合长效干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎临床研究*

张晓艳，张海涛△，杨立新，孟 娟，巩春燕

（1.河北省唐山市传染病医院，河北 唐山 063020； 2.河北省唐山市第二医院，河北 唐山 063000；3.河北省唐山市铁路中心医院，河北 唐山 063003）

乙型肝炎（简称乙肝）抗病毒治疗药物主要有干扰素和核苷类似物两大类，目前多认为，两药联合或序贯应用，均能增强抗病毒效果，且基线转氨酶水平会对治

疗后病毒学应答产生影响，但此观点并未得到公认[1]。本研究中观察了恩替卡韦（ETV）联合长效干扰素（聚乙二醇干扰素 α-2a，PegINFα-2a）治疗乙肝 e抗原（HBeAg）阳性慢性乙肝的效果，同时观察丙氨酸氨基转移酶（ALT）不同基线水平对抗病素疗效的影响。目前所有入组患者治疗的第1阶段疗程已满48周，停用干扰素，继续服用EVT。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）》[1]慢性乙肝诊断标准，且HBeAg为阳性；乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）≥1×105拷贝 /mL，ALT、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）均为80～400 U/L，白蛋白（ALB）0 ～45 g/L，总胆红素（TBil）＜35.0 μmol/L；血清肌酐水平正常；未接受过抗病毒治疗；能坚持完成疗程，临床资料完善。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：肝硬化；其他类型病毒性肝炎，肝炎急性期，肝癌，自身免疫性肝病，酒精性肝硬化，胆汁淤积型肝硬化等；严重基础疾病，如心、肾、肺、脑等功能障碍，营养不良性疾病；妊娠期或哺乳期；同时参与其他研究。

病例选择与分组：选取河北省唐山市传染病医院2015年5月至2017年1月收治的HBeAg阳性慢性乙肝患者100例，采用随机数字表法分为研究组和对照组，各50例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表 1。

表1 两组患者一般资料比较（n=50）

1.2 方法

两组患者均口服恩替卡韦片（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237，规格为每片0.5 mg），每日1次，每次0.5 mg；研究组患者加用聚乙二醇干扰素α-2a注射液（上海罗氏制药有限公司，国药准字J20120075，规格为每支 0.5 mL ∶180 μg）180 μg 皮下注射，每周1次；均持续治疗48周。

1.3 观察指标

采用荧光定量聚合酶链反应（PCR）仪定量检测HBV DNA水平，低于1×103拷贝/mL为转阴，试剂盒购自江苏碧云天科技有限公司；电化学发光法检测HBV血清学标志物，包括 HBeAg、乙肝表面抗原（HBsAg），试剂盒均购自北京中杉金桥生物有限公司；全自动生化检测仪检测血清肝、肾功能，包括ALT、AST、TBil、ALB和血肌酐水平，均每隔12周检测1次。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2至表7。两组患者治疗12周、24周、48周及随访24周时检测甲状腺功能，均未发现明显异常。研究组有43例患者治疗开始1周出现轻度发热、全身酸痛等不良反应，给予对症治疗后，症状缓解；12例患者治疗8周内出现白细胞（WBC）和血小板（PLT）计数轻度下降，给予粒细胞集落刺激因子维持治疗后恢复正常。对照组有12例患者出现轻度头晕、恶心和腹泻，对症治疗后症状好转或消失。两组均无因药品不良反应而停止抗病毒治疗的情况，均完成48周治疗，治疗期间未出现HBeAg逆转或病毒学复发的情况。两组患者肌酐水平均正常。

表2 两组患者HBeAg转阴及血清学转换情况比较[例（%），n=50]

表3 两组患者HBsAg转阴及血清学转换情况比较[例（%），n=50]

表4 两组患者HBV DNA转阴情况比较[例（%），n=50]

表5 研究组不同ALT基线水平患者HBeAg血清学转换及HBV DNA转阴情况比较[例（%）]

表6 对照组不同ALT基线水平患者HBeAg血清学转换及HBV DNA转阴情况比较[例（%）]

表7 两组患者肝功能比较（X ± s，n=50）

3 讨论

抗病毒是治疗慢性乙肝的关键，长期持续地抑制病毒复制，可恢复肝功能指标和改善组织病理状态。目前应用于临床的抗HBV的主要药物是干扰素和核苷类似物。为了达到更好的疗效、减少复发或者耐药，临床更倾向于多药联合或序贯治疗。干扰素联合核苷类似物联合或序贯治疗的近期和远期疗效仍处在探索阶段[1]。

核苷类似物EVT具有抗HBV作用强、不良反应小、耐药率低的特点[2]。研究表明，ETV治疗HBeAg阳性慢性乙型患者48周时，HBV DNA转阴（＜300拷贝/mL）率为67%、HBeAg血清学转换率仅为21%、ALT复常率为68%，而HBsAg清除率极低，治疗1年仅为1% ～3%[3]。因此，目前临床倾向于延长疗程以获得较好的疗效。研究显示，ETV治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者5年HBV DNA转阴率为94%，ALT复常率为80%，而5年的累计耐药发生率为1.2%[4]。本研究中，对照组治疗48周时HBeAg转阴率及血清学转换率，HBsAg转阴率及血清学转换率均与上述文献报道相符；HBV DNA转阴率高于多数研究结果；肝功能指标除TBil外均降至正常值范围。

PegIFN-α抗HBV治疗时具有相对较高的HBeAg血清转换率、HBV DNA抑制及生化学应答率。多项国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg阳性的CHB患者，采用每周注射 PegIFN-α -2a（180 μg）1 次，治疗48周，停药随访24周时，HBeAg血清学转换率为32% ～36%[5]。目前临床正在尝试PegIFN-α与核苷类似物连用或序贯使用以试图提高疗效。干扰素联合EVT治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的机制，是利用了EVT抗HBV作用强、起效快的优点，以及干扰素免疫调节作用及持久的病毒学反应。干扰素与EVT作用于HBV的靶位不同，无竞争抑制作用，而且二者作用互补，有相加或

协同功能。但联合治疗方案是否能提高疗效仍不确切[1]，联合方案较PegIFN-α单药在治疗结束时HBeAg转换、HBsAg清除、病毒学应答、生化学应答等方面存在一定优势，但未显著改善停药后的持久应答率[6]。本研究中，研究组治疗48周时的HBeAg转阴率及血清学转换率明显高于单药组，但在HBsAg转阴率、血清学转换率、HBV DNA转阴率方面，并未显示出优势；在肝功能改善方面，研究组仅有较弱的优势。研究显示，PegIFN-α治疗HBeAg阳性慢性乙肝过程中，基线ALT水平对抗病毒疗效有影响，较高的ALT水平组治疗结束时有较高的HBeAg血清学转换率及HBV DNA转阴率[1]。本研究结果并未显示出这种规律，可能与入选病例总体ALT水平不高有关。本研究中，有关干扰素和EVT的不良反应均较轻，对症治疗后患者继续完成了48周治疗，未出现HBeAg逆转或病毒学复发的情况。

综上所述，EVT联合长效干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙肝48周时，研究组仅在HBeAg转阴率及血清学转换率方面较对照组显示出优势。联合组疗程满48周时停用干扰素，与单药组共同单独服用EVT继续治疗。后期将继续观察后续的疗效、不良反应及复发情况。