琥珀酸普芦卡必利联合双歧杆菌四联活菌片治疗脑卒中后便秘的疗效研究

洪丽莉, 杨红旗, 方道连, 彭辉

中国人民武装警察部队安徽省总队医院消化内科(安徽合肥 230041)

便秘是脑卒中患者常见并发症之一，其发生率为30%～60%，并与脑卒中的复发率和病死率有关[1]。脑卒中患者发生排便困难时易引起高血压、颅内压升高，可加重脑卒中病情，甚至可引发脑出血、心绞痛、急性左心衰竭等严重并发症[2]。琥珀酸普芦卡必利和双歧杆菌四联活菌片可以从不同的靶点治疗慢性便秘，因此联合用药可能会提高老年脑卒中患者便秘的疗效。本研究选择2017年1月至2018年12月在本院治疗的70例脑卒中便秘患者,探讨琥珀酸普芦卡必利联合双歧杆菌治疗脑卒中便秘的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院收治的脑卒中后便秘患者70例，纳入标准：(1)符合全国第4届脑血管疾病学术会议通过的脑血管疾病诊断标准[3]，并经头颅CT或核磁共振成像(MRI)证实；(2)病情稳定，生命体征相对平稳，意识清楚，能配合治疗；(3)Barthel指数(BI)依赖程度评分>45分；根据改良的Rankin 量表(MRS)评分，独立生活水平三级及以下；(4)便秘诊断符合2016年国际功能性胃肠疾病罗马Ⅳ功能性便秘的诊断标准[4]；(5)同意并签署知情同意书。排除标准：(1)>80岁；(2)伴意识障碍或明显的智能减退和失语；(3)有明确的消化道出血，肠梗阻、结直肠肿瘤、肛门狭窄、炎症性肠病等器质性疾病所致便秘；(4)心、肺、肝、肾功能异常者。本研究通过我院伦理委员会审批，治疗前和患者沟通治疗方案，获得知情同意。

1.2 治疗方法 将70例患者随机分为两组: 联合治疗组35例，基础治疗+琥珀酸普芦卡必利(商品名力洛,Janssen Cilag S.p.A.生产，2 mg/次,1次/d)+双歧杆菌四联活菌片(商品名思连康, 杭州远大生物制药有限公司生产，1.5 g/次，3次/d，餐后温水送服)；普芦卡必利组35例,基础治疗+琥珀酸普芦卡必利(2 mg/次,1次/d)。疗程均为4周；基础治疗：脑卒中常规治疗；治疗期间不能同时服用其他导泻药。

1.3 观察指标 两组患者均在研究期间每天记录排便日记，记录内容包括：(1)排便频率；(2)Bristol粪便分级[5]：根据Bristol分级标准记录相应的粪便性状，1型为分离的硬团；2型为团块状，3型为干裂的香肠状；4型为柔软的香肠状；5型为软的团块；6型为泥浆状；7型为水样便；(3)排便不尽、下坠、胀感；(4)排便困难、过度用力；(5)腹胀[6]。分别于治疗前和治疗后4周记录每例患者的各项指标，并评分，见表1。

1.4 疗效评定 完全自发排便次数 (complete spontaneous bowel movements，CSBMs，只有患者认为有完全排空感觉的自主排便才称为完全自发排便)。有效：CSBMs>3次/周，且较基线增加至少1次/周。无效：CSBMs<3次/周，或未较基线期增加[7]。

表1 观察指标

*粪便性状：按照大便性状Bristol标准(以“B”表示)

1.5 生命质量评价 于治疗前及治疗后4周采用便秘患者生活质量量表[8](Patient Assessment of Constipation Quality of Lifequestionnaire，PAC-QOL)进行评分，评估两组患者的生活质量。PAC-QOL包括躯体不适、心理社会不适、担心焦虑、满意度4个维度，采用0～4 分的5级评分法，分值越高、生活质量越差。专门指定1名医师，评分前对患者进行一致性培训以提高准确度。

1.6 安全性评估 治疗前及治疗后第1、2、4周后查肝肾功能，并记录不良反应情况，包括腹泻、腹痛、腹胀、恶心、呕吐或其他不适症状。

2 结果

2.1 一般资料比较 治疗前在性别、年龄、排便频率、粪便性状、排便不尽、下坠、胀感、排便困难、腹胀和便秘严重程度评分方面，联合治疗组与普芦卡必利组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表2～3。

表2 两组患者基本临床资料

表2 两组患者基本临床资料

项目例数性别(例)男女年龄(岁)联合治疗组35191653.7±6.2普芦卡必利组35201555.1±6.72/t值0.058-0.907P值0.8100.367

表3 临床症状和便秘严重程度评分比较

表3 临床症状和便秘严重程度评分比较

项目例数排便频率粪便性状排便不尽、下坠、胀感排便困难腹胀便秘严重程度评分联合治疗组352.31±0.302.19±0.212.10±0.242.32±0.331.60±0.2410.26±1.33普芦卡必利组352.17±0.332.32±0.341.99±0.252.38±0.391.49±0.2710.82±1.532/t值1.857-1.925-1.878-0.695-1.801-1.634P值0.0680.0580.0650.4900.0760.107

2.2 治疗后便秘症状和便秘严重程度比较 4周治疗后，联合治疗组与单纯普芦卡必利组在便秘症状：排便频率，粪便性状，排便不尽、下坠、胀感，排便困难、腹胀，和便秘严重程度方面比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4两组患者治疗后临床症状和便秘严重程度评分比较

项目例数排便频率粪便性状排便不尽、下坠、胀感排便困难腹胀便秘严重程度评分联合治疗组350.73±0.121.14±0.130.78±0.110.66±0.100.98±0.124.51±0.58普芦卡必利组351.25±0.201.38±0.151.26±0.191.04±0.131.19±0.235.67±0.62t值-13.190-7.153-12.935-13.707-4.789-8.083P值0.0000.0000.0000.0000.0000.000

2.3 疗效评定 治疗4周后，联合治疗组的有效、无效例数分别为30例、5例，有效率为85.71%，单纯普芦卡必利组的有效、无效例数分别为22例、13例，有效率为62.85%，联合治疗组有效率高于单纯普芦卡必利组，差异有统计学意义(2=4.786，P=0.029)，见表5。

2.4 PAC-QOL评分比较 治疗前，两组PAC-QOL的总均分比较，差异无统计学意义(t=-3.373，P=0.711)。治疗后4周，两组PAC-QOL的总均分比较治疗前均有下降，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后4周，联合治疗组的总均分下降得更明显，低于单纯普芦卡必利组，差异有统计学意义(t=6.668，P=0.000)。见表6。

表5 两组患者治疗疗效比较 例

表6 两组患者治疗前后PAC-QOL评分比较 分

*与治疗前比较P=0.000

2.5 不良反应 联合治疗组腹痛2例、头痛2例，普芦卡必利组有腹痛 1例、头痛2例。两组不良反应的发生率分别为11.436%(4/35)和8.57%(3/35)，差异无统计学意义(2=0.159，P=0.690)。两组患者不良反应症状均较轻微，未影响治疗。

3 讨论

脑卒中由于损伤了排便中枢，不仅抑制了交感神经和副交感神经所支配的排便反射功能，以至不能产生排便反射，同时削弱其对盆底肌及外括约肌的松弛作用，引起肠动力障碍，排空时间延长，而引起便秘[9]。并且脑卒中患者由于肢体瘫痪，活动不便，体位的制动造成患者自主活动受限及减少，胃肠蠕动减弱和腹压下降而导致排便动力降低[2]。普芦卡必利是新一代的高选择性、高亲和力的5-羟色胺4受体激动剂，与5-羟色胺4受体结合后，可激活肠道中间神经元，增强胃肠道蠕动反射和推进式运动收缩，对全消化道产生作用[10-11]。本研究显示普芦卡必利对脑卒中患者便秘有效率为62.85%，PAC-QOL的总均分比较治疗前均有下降，表明普芦卡必利对脑卒中患者便秘治疗是有效的。

同时，由于便秘患者多伴有肠道菌群失调，失调的粪球菌、柔嫩梭菌可产生丁酸，丁酸可以抑制结肠平滑肌收缩而引起慢传输型便秘，同时可以刺激结肠对水的吸收使粪便干硬。Attaluri等[12]及Sahakian等[13]的研究均表明肠道产甲烷菌的丰度增加，甲烷排泄增加，会减慢肠道蠕动速度。近年来研究[15]表明肠道菌群的改变可能与功能性便秘存在相关性, 口服肠道微生态制剂可治疗功能性便秘。微生态学观点认为，当肠道内有足够的双歧杆菌时，双歧杆菌能发酵低聚寡糖等益生元产生醋酸和乳酸等生理酸性物质,促进肠道蠕动，促使粪便排出体外，进而缓解便秘[15]。Desbonnet等[16]的研究表明，双歧杆菌可诱导大鼠神经递质多巴胺、5-HT血浆浓度升高。双歧杆菌四联活菌片的主要成分为双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌、蜡样芽孢杆菌，前3种菌属于人体胃肠道正常菌群，可在胃肠道形成生物屏障；蜡样芽孢杆菌属于非人体胃肠道正常菌群，可在胃肠道中定植并消耗氧气，为双歧杆菌等其他厌氧菌营造适宜环境，促进其生长和繁殖。双歧杆菌四联活菌片的代谢产物为乙酸和乳酸，使肠腔内pH值下降，通过中和大便的碱性而软化大便、促进肠壁蠕动；同时阻止致病菌的定植和入侵，促进肠道正常菌群恢复，减少刺激性气体及毒性代谢物的产生，从而促进胃肠道运动功能恢复，致使食物残渣在远端结肠直肠内传输及停留时间缩短，直肠肛门压力减轻，从而促进粪便排泄[7]。本研究中，脑卒中便秘患者联合用药后的排便频率比较单纯普芦卡必利用药明显增加，患者粪便的Bristol评分明显提高，同时明显缓解了排便不尽、下坠、胀感，排便困难与便秘相关的肠道症状，与单纯普芦卡必利组比较，联合用药明显提高治疗的总有效率，改善便秘的严重程度，提升患者生命质量方面比较单纯的纯普芦卡必利用药更为有效，同时两组不良反应发生率低且症状较轻，因此，联合琥珀酸普芦卡必利联合双歧杆菌四联活菌片治疗脑卒中便秘患者疗效明显、安全，可作为治疗脑卒中便秘患者的重要选择。