甘露醇联合神经节苷脂注射液治疗急性高血压脑出血疗效观察

任应国，张保朝，贾东佩，李尽义

(1.南阳市中心医院神经内科一病区，河南 南阳 473000；2南阳市中心医院神经内科康复病区，河南 南阳 473000)

脑出血是原发性高血压常见的严重急性并发症，其所致脑组织水肿及血肿可导致患者病情进一步恶化[1]。流行病学调查发现，近年来高血压脑出血发病率不断升高，致残率、致死率一直居高不下，严重威胁患者生命[2]。临床研究显示，采用有效的神经元保护剂可缓解患者的临床症状，有利于神经功能恢复[3]。目前，临床多用甘露醇治疗高血压脑出血，但长期应用易加重心肺负担，引起肾损伤；而神经节苷脂注射液有利于神经发育和功能，且无明显不良反应[4]。南阳市中心医院采用甘露醇联合神经节苷脂注射液治疗急性高血压脑出血患者，取得了满意的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015年11月至2018年1月南阳市中心医院神经内科收治的94例急性高血压脑出血患者为研究对象，纳入标准：(1)符合《神经病学》(第7版)中关于高血压脑出血的诊断标准[5]，并经CT检查确诊者；(2)首次发病；(3)发病后24 h内就诊者；(4)患者及其家属签署知情同意书。排除标准：(1)既往有脑卒中史者；(2)伴心、肝、肾以及肿瘤等其他严重疾病者；(3)呼吸衰竭者；(4)合并精神病或者老年痴呆者；(5)不宜使用本研究药物者。按照随机数字分组原则将94例患者分为对照组与观察组，每组47例。观察组：男25例，女22例；年龄49～68岁(64.37±5.34)岁；高血压病程3.10～10.30(6.30±2.50)a；出血部位：脑叶14例，小脑12例，基底核11例，丘脑10例。对照组：男24例，女23例，年龄51～72(64.21±5.28)岁；高血压病程2.70～10.10(6.60±2.30)a；出血部位：脑叶13例，小脑12例，基底核10例，丘脑12例。2组患者年龄、性别、病程比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法2组患者均给予持续吸氧、控制惊厥、预防应激性溃疡、脱水降颅压、维持水电解质平衡等常规治疗。在常规治疗基础上，对照组患者给予体积分数20%甘露醇注射液(江苏正大丰海制药有限公司，国药准字H20052312)250 mL静脉滴注，125滴·min-1，30 min内滴完，每日1次，连续给药2周。观察组患者在对照组治疗基础上给予神经节苷脂注射液(黑龙江哈尔滨医大药业有限公司，国药准字H20060422)40 mg，加入100 g·L-1葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，40滴·min-1，每日1次，连续给药2周。

1.3 疗效判定标准根据美国国立卫生研究院卒中量表(the national institutes of health stroke scale，NIHSS)标准[6]进行疗效判定：NIHSS分值减少≥90%为基本痊愈；分值减少46%～89%为显效；分值减少18%～45%为有效；分值减少<18%为无效；分值增加≥18%为病情恶化。临床总有效率=基本痊愈率+显效率+有效率。

1.4 观察指标

1.4.1 脑水肿面积及血肿体积患者入院及治疗1个疗程后采用CT扫描进行头部检查，由专业影像学医师根据诊断结果计算脑水肿面积及血肿体积。

1.4.2 日常生活能力及认知功能患者入院及治疗1个疗程后依据Barthel指数(Barthel index,BI)评估患者日常生活能力，总分值越高，患者日常生活能力越强；依据简易精神状态表(mini-mental state examination,MMSE)判断患者认知功能，总分值越高，患者认知功能越好[7]。

1.4.3 血清S100B蛋白(Sangtec-100B，S100B)、神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor，IGF-1)水平治疗前及治疗1个疗程后，采用酶联免疫吸附试验检测血清S100B(试剂盒购自南京建成生物工程研究所)、IGF-1(试剂盒购自美国UTP公司)水平,应用电化学发光免疫法检测血清NSE(试剂盒购自深圳晶美生物有限公司)水平，具体操作严格参照试剂盒使用说明书进行。

1.4.4 不良反应观察2组患者治疗过程中不良反应发生情况，主要包括皮肤刺痛、头晕头痛、恶心呕吐、胃肠道出血等。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较对照组患者基本痊愈11例(23.40%)，显效8例(17.02%)，有效12例(25.53%)，无效16例(34.04%)，总有效率为65.96%(31/47)；观察组患者基本痊愈20例(42.55%)，显效14例(29.79%)，有效11例(23.40%)，无效2例(4.26%)，总有效率为95.74%(45/47)；观察组患者治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=13.468，P<0.05)。

2.2 2组患者治疗前后脑水肿面积、血肿体积比较结果见表1。2组患者治疗前脑水肿面积、血肿体积比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗后脑水肿面积、血肿体积显著小于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，观察组患者脑水肿面积、血肿体积显著小于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组患者治疗前后脑水肿面积、血肿体积比较

组别n脑水肿面积/cm2治疗前治疗后血肿体积/mL治疗前治疗后对照组476.37±0.984.64±0.72a27.14±4.6319.17±3.08a观察组476.39±1.032.13±0.36ab27.16±4.5713.46±1.31ab

注：与治疗前比较aP<0.05；与对照组治疗后比较bP<0.05。

2.3 2组患者治疗前后NIHSS、BI、MMSE评分比较结果见表2。2组患者治疗前NIHSS、BI、MMSE评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，2组患者治疗后NIHSS评分均显著降低，BI、MMSE评分均显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，观察组患者NIHSS评分显著低于对照组，BI、MMSE评分显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 2组患者治疗前后NIHSS、BI、MMSE评分比较

组别nNIHSS评分治疗前治疗后BI评分治疗前治疗后MMSE评分治疗前治疗后对照组4711.89±2.248.51±1.96a56.02±9.7171.12±10.54a14.98±4.3419.59±4.38a观察组4711.84±2.284.87±1.63ab55.97±9.2387.65±10.20ab15.03±4.2827.07±5.24ab

注：与治疗前比较aP<0.05；与对照组治疗后比较bP<0.05。

2.4 2组患者治疗前后血清S100B、NSE、IGF-1水平比较结果见表3。2组患者治疗前血清S100B、NSE、IGF-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，2组患者治疗后血清S100B、NSE水平显著降低，IGF-1水平显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，观察组患者血清S100B、NSE水平显著低于对照组，IGF-1水平显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 2组患者治疗前后血清S100B、IGF-1、NSE水平比较

组别nS100B/(μg·L-1)治疗前治疗后NSE/(μg·L-1)治疗前治疗后IGF-1/(μg·L-1)治疗前治疗后对照组471.17±0.250.86±0.21a36.87±7.3221.38±5.56a95.04±14.98116.29±16.79a观察组471.19±0.260.54±0.13ab37.03±7.2816.52±4.24ab94.37±15.06127.55±17.41ab

注：与治疗前比较aP<0.05；与对照组治疗后比较bP<0.05。

2.5 2组患者不良反应发生情况比较对照组患者发生皮肤刺痛1例(2.13%)、头晕头痛1例(2.13%)、恶心呕吐1例(2.13%)，不良反应发生率为6.38%(3/47)；观察组患者发生皮肤刺痛1例(2.13%)、头晕头痛1例(2.13%)、恶心呕吐2例(4.26%)、胃肠道出血1例(2.13%)，不良反应发生率为10.64%(5/47)；2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.547，P>0.05)。

3 讨论

急性高血压脑出血是高血压疾病最为严重的急性并发症之一，由于脑血管发生崩裂，导致血液流入脑实质，发病急且病情变化快，临床致残及致死率较高，严重威胁患者的生活质量及生命安全[8-9]。急性高血压脑出血后患者长时间出现持续性脑水肿，导致血脑屏障破坏、炎症反应、神经元损伤等，可加速脑细胞中毒及死亡，影响患者大脑认知功能[10]。因此，减轻脑组织水肿、促进血肿吸收、改善患者神经及认知功能，是临床治疗急性高血压脑出血的关键。

甘露醇是一种具有高渗脱水作用的单糖物质，能够可逆性与神经元钙离子通道相关受体结合，减少神经元细胞内钙离子超载，减少脑细胞水肿，发挥保护神经元作用；其可提高血浆胶体渗透压，降低颅内压，降低血液黏度，发挥促进脑血流灌注、改善脑组织供血、提高机体缺氧耐受能力等作用[11]。张斌等[12]研究显示，应用甘露醇治疗高血压脑出血有利于促进水肿及血肿吸收，改善患者神经功能。甘露醇是目前临床治疗脑出血的重要药物，通过高渗作用使脑组织内的水分回至血管，促使脑组织脱水；另外，甘露醇由肾小球滤过，并经肾脏排泄，从而带走大量水分，发挥有效利尿效果，减轻脑水肿。但甘露醇在体内难以被肾小管再次吸收，不易分解，且患者年龄多较大，肾功能适应能力较差，若长期单一应用易造成肾损伤，无法取得理想疗效，因此，需联合其他药物共同治疗，以减少肾损伤。神经节苷脂是一类广泛存在于动物细胞膜中的糖神经鞘脂物质，是兴奋性脑细胞激活剂，可透过血脑屏障与受损脑细胞相结合，有效阻断氨基酸毒性作用，发挥保护及营养脑血管内皮细胞、减轻脑细胞损伤等作用[13]。研究发现，神经节苷脂注射液可有效减少脑出血模型大鼠脑组织含水量，减轻大鼠神经功能缺损；高血压脑出血患者行微创颅内血肿清除术后给予神经节苷脂注射液治疗可显著提高临床疗效，降低患者血清炎性因子水平[14-15]。周婷等[16]研究显示，神经节苷脂钠与甘露醇等药物联合使用可明显缓解急性重症颅脑损伤患者炎性症状，并取得满意的临床疗效，可见联合治疗措施在治疗颅脑损伤等脑血管疾病中可发挥重要作用。

S100B是一种酸性钙结合蛋白,为星形胶质细胞产生的神经胶质细胞标志蛋白,主要分布于中枢神经系统和外周神经系统的神经胶质细胞和许旺氏细胞,在调节炎症反应、细胞增殖分化及细胞凋亡中发挥重要作用[17-20]。高血压脑出血患者多伴有机械性脑细胞损坏，导致受损神经元细胞膜中S100B蛋白透过血脑屏障流入体循环，通过动态监测其表达水平可有效反映中枢神经状况[18]。NSE作为一种特异性蛋白质，主要存在于神经内分泌细胞、神经细胞，其具有神经特异性，在神经细胞受损时从受损的神经细胞大量释放进入血液[21]，NSE水平可有效反应神经元受损情况。S100B和NSE在正常体液中表达水平较低，当发生高血压脑出血时，因神经元细胞膜完整性被破坏，S100B和NSE可由细胞内释放至细胞外，透过血脑屏障进入血液循环[22],NSE和S100B蛋白是反映神经损伤的两种特异性较高的生物化学标志物，其升高情况与脑损伤程度具有较高的相关性，在实验和临床上经常用于神经系统损伤的病情判断[23]。因此，检测血清NSE、S100B水平可以作为脑损伤的诊断指标[24]。IGF-1作为一种神经元营养因子，在神经元的增殖、分化、生长、修复以及维持、调节机体神经功能等方面具有重要作用[25]。在本研究中，2组患者治疗前血清S100B、NSE、IGF-1水平比较差异无统计学意义；而与治疗前比较，2组患者治疗后血清S100B、NSE水平显著降低，IGF-1水平显著升高，且观察组患者治疗后血清S100B、NSE水平显著低于对照组，IGF-1水平显著高于对照组；提示2组患者脑损伤程度明显改善，且观察组患者改善程度优于对照组，说明甘露醇联合神经节苷脂注射液可显著降低高血压脑出血患者血清S100B、NSE水平，显著升高血清IGF-1水平，从而发挥神经元保护作用，更有利于患者认知功能恢复。另外，本研究中，2组患者治疗前脑水肿面积、血肿体积及NIHSS、BI、MMSE评分比较差异均无统计学意义,提示2组患者的病情程度相当。与治疗前比较，2组患者治疗后脑水肿面积、血肿体积均显著减小，NIHSS评分均显著降低，BI、MMSE评分均显著升高，提示应用甘露醇治疗急性高血压脑出血可有效促进脑组织水肿及血肿吸收，减轻患者的病情程度，改善患者日常生活能力和认知功能；而观察组患者治疗后脑水肿面积、血肿体积及NIHSS评分显著低于对照组，BI、MMSE评分及总有效率显著高于对照组；2组患者均出现皮肤刺痛、头晕头痛等不良反应，但2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示甘露醇联合神经节苷脂注射液治疗急性高血压脑出血的临床效果优于单纯甘露醇治疗，且安全性较高，更具有临床应用价值。

综上所述，甘露醇联合神经节苷脂注射液可明显改善急性高血压脑出血患者的临床症状，缩小脑水肿面积、血肿体积，并降低血清S100B、NSE水平，升高IGF-1水平，且具有不良反应率低、恢复认知功能效果好等优势，有利于提高患者生活质量。但随着神经节苷脂注射液在临床广泛应用，也存在口唇发绀、肢端发绀等不良反应，可能与生产过程中提取纯度不高，或其本身无完整抗原性有关，从而影响整体治疗效果，因此，在临床治疗中应结合患者实际情况实施治疗，以提升疗效。