小剂量糖皮质激素治疗对类风湿性关节炎患者基质金属蛋白酶3(MMP-3)水平的影响

李 爽,杨旭玲

0 引言

类风湿性关节炎(RA)是造成人类丧失劳动力和致残的主要原因之一。糖皮质激素因其发挥较快的抗炎、止痛作用，用于RA的联合治疗，可以快速缓解患者肿痛症状，对于后续慢作用抗风湿药物的治疗起到桥连接的作用。因其起效快，可以增加RA患者对治疗的依从性及信心。然而糖皮质激素的不良反应是目前治疗中存在争议的主要原因。金属基质蛋白酶3(Matrix metalloproteinase-3，MMP-3)是一种蛋白水解酶，是滑膜炎症的一个特殊标志物,可作为预测RA早期骨破坏的指标。本研究观察小剂量糖皮质激素治疗RA对MMP-3水平的影响，探讨糖皮质激素是否有抑制RA的骨破坏作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 病例来源为我院2016年5月至2017年10月门诊及住院初诊患者200例，病史均小于1年，且未经过任何药物治疗的初发RA患者。上述患者均符合2010年EULAR对RA的评分标准[1]，评分≥6分。200例患者中男48例，女152例，年龄32～74岁，平均51岁。因MMP-3检测试剂盒说明书上对男性和女性参考值不同，将上述200例患者，按照性别、年龄平均原则，随机分为对照组100例，男24例，女76例，年龄36～74岁，平均年龄51.5岁；激素组100例，男24例，女76例，年龄32～71岁，平均50.5岁。激素组及对照组病例均除外其他结缔组织病、其他脏器功能不全、高血压、冠心病、糖尿病、感染性疾病、肿瘤及眼底及视野等疾病。

1.2 研究方法 对照组给予患者依托考昔片60 mg，1次/d口服，连续2周，激素组给予患者醋酸泼尼松10 mg，晨起一次顿服，两组患者同时给予来氟米特20 mg，1次/d口服，雷公藤20 mg，3次/d口服。两组患者在治疗前后同一时点进行临床指标观察和血清学检查。

1.3 观察指标 对两组患者治疗前后进行评估，其中包括关节肿胀数、关节压痛数、计算疾病活动性(DAS)28评分。判断标准为DAS28>5.1表示疾病活动，DAS28<3.2表示疾病活动度低，DAS28<2.6表示疾病缓解[2]。 两组患者在治疗前后同一时点监测MMP-3、血沉(ESR)、超敏C反应蛋白。

2 结果

两组临床指标、血清学指标比较：两组患者治疗前临床指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患者DAS28评分在同一时点激素组均优于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。血清学指标治疗后激素组与治疗前相比，与同期对照组相比,ESR、CRP、MMP-3水平差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

3 讨论

RA是一种缓慢进展的，具有侵袭软骨并造成多脏器多系统受累的自身免疫性疾病,在我国的发病率为0.32%～0.38%，多见于中年女性。RA病理基础为滑膜炎，表现为滑膜细胞增生，炎症细胞浸润、软骨基质降解以及血管翳形成等[3]。临床表现为关节损坏和畸形，从而引起关节结构的破坏及功能的丧失，给患者及家属的身心带来极大的负担。RA不仅有关节受累，也可出现关节外脏器受累，到终末期甚至危及生命。有研究表明，在RA发病2年内，半数以上患者出现关节不同程度受损的影像学改变。在RA起病早期，尤其是3个月内，给予积极的治疗其预后最佳。因此，早期诊断、早期治疗对RA的预后至关重要。

表1 两组患者临床指标、血清学指标比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

糖皮质激素用于治疗RA历史较长，因其短期内能快速有效缓解 RA 患者的关节肿痛的临床症状,曾一度被许多临床医师用做治疗RA的首选药物。近年来，越来越多的临床研究证实，糖皮质激素不仅可以有效缓解RA患者的病情,而且当小剂量、长期使用时，还可以延缓或阻止 RA 患者内脏系统的受累。同时糖皮质激素也是一把双刃剑，长期、不规律、大量服用，对体内血脂、血糖、骨质代谢有严重不良影响，亦会造成急性胃黏膜事件等[4]。临床上对糖皮质激素在RA治疗中的应用价值争议较大[5]。因此，近年来，越来越多的国内外学者把目光更投向小剂量糖皮质激素联合慢作用抗风湿药治疗RA[6]。

MMP-3本身是一种蛋白水解酶，是滑膜炎症的一个特殊标志物。有研究表明，在RA患者任何阶段血清中MMP-3水平均会升高。因此，MMP-3已作为预测RA早期骨破坏的指标之一[7]。MMP-3是参与关节软骨降解最重要的酶，不仅直接参与软骨的侵蚀，还能激活其他胶原蛋白酶，引起一系列相关反应，从而加重软骨破坏，导致血管翳形成[8-9]。MMP-3主要由关节滑膜成纤维细胞和软骨细胞产生，通过激活其他MMPs、降解关节中多种胶原纤维等基质成分，加重RA的炎症反应并破坏软骨和骨皮质。MMP-3的表达受多种因子的调控，如促进合成的白细胞介素1、肿瘤坏死因子和表皮生长因子等，以及抑制合成的维甲酸、糖皮质激素和转化生长因子B等。而目前常用的RA病情活动性评分如 DAS28、CDAI、SDAI等并不能很好地反映 RA 患者局部的滑膜炎症和关节破坏情况[10]。并且在RA早期，应用X线检查，骨破坏量变值体现不明显，应用MRI检查受累关节，不仅患者本身经济负担较重，而且社会卫生资源也被过度使用。日本的RA诊疗指南中已经把MMP-3作为与ESR、CRP同等地位的RA随访实验室检查必须项目[11]。因此,有关RA病情活动性评估的方法仍有待进一步完善。如能加入反映滑膜炎症和(或)同时反映滑膜炎及骨破坏的指标,则能更好地反映RA病情活动性。MMP-3 作为RA关节滑膜炎症反应中的关键酶，已逐渐开始在RA滑膜炎症监测及药物疗效评估中应用于临床。

本研究两组患者治疗后在同一时点上，不仅临床指标和DAS28评分有显著统计学意义，血清学指标ESR、CRP、RF及MMP-3水平变化均存在显著统计学意义，说明糖皮质激素联合慢作用抗风湿药物组的患者不仅在短时间内炎性指标得到有效控制，而且小剂量糖皮质激素能起到有效抑制RA患者的骨破坏作用。目前在我国，MMP-3只用于实验室检测，尚未应用于临床检验，分析原因，可能与MMP-3试剂盒提供女性和男性正常参考值范围存在较大差异有关[12]。在RA的治疗中，相较高价格的生物制剂，糖皮质激素更易被中国的RA患者所接受。小剂量糖皮质激素联合慢作用抗风湿药物治疗RA,不仅能快速有效地缓解患者痛苦，同时在短期内降低临床炎性指标，最终增加患者对于治疗的依从性，增加患者治疗的信心，改善患者预后，值得临床推广。