鱼油脂肪乳的应用进展

康丹瑜，李咏华，王小妹，梁北梅，温恺嘉，杨 阳，王国财，许文东，袁 诚

0 引言

脂肪乳剂是指静脉注射用的脂质乳剂，由瑞典医师、营养研究员Arvid Wretlind发明，并于1962年在瑞典被批准用于临床，于1972年获得FDA批准使用。脂肪乳剂的发明开创了肠外营养的新纪元，结束了几十年来以高渗葡萄糖为非蛋白质能量的静脉营养的旧时代[1]。

经过近半个世纪的发展，脂肪乳制剂经历了长链脂肪乳、中长链脂肪乳、结构脂肪乳、鱼油脂肪乳、橄榄油脂肪乳剂以及最新的SMOF脂肪乳剂的发展历程[2-3]，脂肪乳剂代谢特点的不同决定了其临床应用的不同。本文主要针对含有丰富ω-3脂肪酸的鱼油脂肪乳剂进行综述，通过对其来源、主要化学成分、临床应用以及不良反应等方面的概述，为医药工作者对鱼油脂肪乳的深入了解和应用提供参考。

1 鱼油简介

鱼油是油性鱼类组织中提取的油脂，内含丰富的脂肪酸类成分，根据碳氢链饱和程度的不同，主要分为饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸(PUFAs)。鱼油的主要活性成分是ω-3PUFAs，其中又以二十碳五烯酸(Eicosapentaenoic acid，简称EPA)、二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic acid，简称DHA)为主，此外还含有少量的α-亚麻酸(n-3)、顺-6,9,12,15-十八碳四烯酸(n-3)、顺-8,11,14,17-二十碳四烯酸(n-3)、二十一碳五烯酸(Heneicosapentaenoic acid，简称HPA，n-3)以及二十二碳五烯酸(Docosapentaenoate acid，简称DPA，n-3)等[4]。

鱼的种类和部位的不同，所含有的EPA、DHA总量不同[5]。作为鱼油来源的鱼自身并不会产生ω-3PUFAs，而是通过食用微藻或者饵料鱼来进行富集和积累。目前世界海洋渔业大国用于生产鱼油的几种主要海洋鱼类有步鱼、金枪鱼、沙丁鱼、鲑鱼、鲱鱼。其中油性鱼类如鲑鱼、鲱鱼、鲭鱼、凤尾鱼和沙丁鱼中所提取的油中ω-3PUFAs成分是ω-6 PUFAs的7倍之多，而金枪鱼的鱼油也含有少量的ω-3PUFAs[6]。

研究表明，鱼油因其丰富的ω-3PUFAs而具有独特的药理作用，主要表现在抗炎[7]、降血脂[8]、抗抑郁[9]、免疫调节[10]以及辅助改善记忆[11-13]等方面。

2 鱼油脂肪乳

鱼油脂肪乳剂是指以鱼油作为唯一油脂来源所制备的脂肪乳制剂。上个世纪九十年代开始，出现以鱼油为原料制备脂肪乳制剂应用到肠外营养领域，因其丰富的ω-3PUFAs使得鱼油脂肪乳剂在减少促炎性介质释放和减少脏器损害方面都显示出其相对于传统脂肪乳剂的优越性[3]。

2.1 鱼油脂肪乳的化学成分 以费森尤斯卡比公司生产的鱼油脂肪乳剂“ω-3鱼油脂肪乳注射液”为例进行分析。ω-3鱼油脂肪乳剂是以鱼油作为唯一的油脂来源，其占比为10%(100 g/L)，此外还添加了磷脂、甘油以及α-生育酚等成分(见表1[14])，其中α-生育酚可作为抗氧化剂。

通过对该乳剂的脂肪酸组成分析[4,14]，得知鱼油乳剂中主要含有的脂肪酸如下：①ω-3PUFAs(约占35%)：EPA、DHA、DPA、HPA、α-亚麻酸、顺-6，9，12，15-十八碳四烯酸以及顺-8，11，14，17-二十碳四烯酸；②ω-6 PUFAs(约占7%)：亚油酸、花生四烯酸、C22:5(n-6)；③饱和脂肪酸(约占21%)：豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸以及花生酸；④其他脂肪酸：油酸(约占15%)、棕榈油酸(约占9%)等。

表1 ω-3鱼油脂肪乳注射液的组成及参数

2.2 鱼油脂肪乳的临床应用

2.2.1 在肺炎患者中的应用 鱼油脂肪乳在肺炎患者的应用主要表现在抗炎、免疫调节等方面。杨立新等[16]将80例重症肺炎患者分成对照组和研究组，对照组给予20%中长链脂肪乳制剂，研究组提供20%中长链脂肪乳制剂+ω-3鱼油脂肪乳。治疗7 d后研究组免疫球蛋白(Immunoglobulin，Ig)G、IgA、细胞免疫T细胞亚群(CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+)值明显高于对照组，肿瘤坏死因子α (Tumor necrosis factor，TNF-α)、白细胞介素(Interleukin，IL)6、降钙素原(Procalcitonin，PCT)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)降低幅度较对照组明显，表明鱼油脂肪乳可减轻ICU重症肺炎患者的炎症反应，控制应激反应的发生。

陈旭[17]为探讨鱼油脂肪乳对老年革兰阴性菌感染致重症肺炎患者的血浆钙元素水平的影响，将老年革兰阴性菌感染致重症肺炎患者60例分为2组，对照组予以常规治疗，观察组予以常规治疗联合ω-3鱼油脂肪乳。结果显示，观察组有效率为80%，对照组为33%，且观察组患者血浆钙元素显著低于对照组，表明鱼油脂肪乳对老年革兰阴性菌感染致重症肺炎患者的血浆钙元素水平具有调节作用，可有效缓解患者的全身炎症反应，提高患者机体的免疫力。

周霞等[18]将呼吸机相关性肺炎患者分成对照组和观察组，结果显示，予以常规治疗联合ω-3鱼油脂肪乳的观察组患者D-乳酸及内毒素水平明显低于仅给予常规治疗的对照组，表明ω-3鱼油脂肪乳对呼吸相关性肺炎有良好的辅助临床治疗效果。

2.全民健身休闲设施条件得以改善。2016年，广西筹措169亿元用于全民健身工程项目建设，重点支持建设18个县级体育场馆、41个街道（社区）全民健身广场暨街道（社区）多功能运动场、72个乡镇全民健身广场暨乡镇农民体育健身工程、80条全民健身路径和371个2016年度“脱贫摘帽”贫困村村级农民体育健身工程等体育惠民设施。

2.2.2 在慢性阻塞性肺病患者中的应用 李东风等[19]为探讨ω-3鱼油脂肪乳对慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)行机械通气患者氧化应激及炎症反应的影响，将92例AECOPD患者分为观察组和对照组，两组均给予常规治疗、营养支持及机械通气治疗，其中对照组予以20%中长链脂肪乳剂，观察组予以10%的ω-3鱼油脂肪乳。治疗1周后发现观察组血清及支气管肺泡灌洗液中超氧化物歧化酶(SOD)水平高于对照组，而丙二醛、CRP、IL-1β、IL-6以及TNF-α水平均低于对照组，证明ω-3鱼油脂肪乳可减轻行机械通气的AECOPD患者氧化应激及炎症反应。唐卫东等[20]对慢性阻塞性肺疾病有创机械通气患者，在肠外营养支持方案中分别予以中长链脂肪乳与鱼油脂肪乳进行对比研究，发现鱼油脂肪乳治疗组患者的炎症反应指标均低于中长链脂肪乳治疗组，表明鱼油脂肪乳可减轻慢性阻塞性肺疾病患者在有创机械通气期间的炎症反应，改善患者免疫功能。

2.2.3 在重症哮喘患者中的应用 李永兴等[21]通过探讨鱼油脂肪乳对成人重症哮喘机体炎症及免疫功能的影响发现，鱼油脂肪乳治疗组炎症因子TNF-α、IL-1、IL-6、CRP水平明显低于对照组，而免疫指标CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+明显高于对照组，证明鱼油脂肪乳能有效降低重症哮喘急性发作患者炎症反应，有效改善血气结果和通气功能。

2.2.4 在肝移植患者中的应用 江涛等[22]考察ω-3鱼油脂肪乳对肝移植患者的炎症因子谱及预后的影响，将36例同种异体原位肝移植患者前瞻性随机分为实验组和对照组，PN支持中，实验组在移植手术后第2天在中长链脂肪乳中添加ω-3鱼油脂肪乳，对照组中长链脂肪乳中未添加，结果显示，对照组移植后IL-6/IL-10明显升高，IL-10/TNF-α则明显下降，并持续至移植后第8天；而实验组在移植后第8天时IL-6/IL-10已经出现显著降低，两组间差异有统计学意义，IL-10/TNF-α则已恢复至移植前水平。结果表明，肝移植后添加ω-3鱼油脂肪乳可调整促炎/抗炎因子平衡，纠正过度炎症反应，改善预后。

2.2.5 在消化道肿瘤患者中的应用 Liang等[23]研究了临床上分别采用大豆油脂肪乳(对照组)与大豆油脂肪乳联合ω-3鱼油脂肪乳(鱼油组)对结直肠癌患者进行肠外营养供给以考察其对患者的免疫调节作用，结果显示两组患者的耐受性均良好，鱼油组患者IL-6、TNF-α下降水平明显优于对照组，而CD3+、CD4+水平的上升率则高于对照组，由此表明鱼油脂肪乳的摄入可能有利于降低大肠癌根治性切除患者的炎症反应，调节其免疫能力，改善患者预后。林永良等[24]探讨消化系统肿瘤患者外周血中T淋巴细胞亚群在使用ω-3鱼油脂肪乳前后的变化，证实了鱼油脂肪乳有利于促进患者CD3+、CD4+、CD8+细胞水平的上升，提高肿瘤患者的免疫力，改善预后。

2.2.6 在重症急性胰腺炎患者中的作用 李迪等[25]观察了ω-3鱼油脂肪乳对重症急性胰腺炎患者全身炎症反应的影响，发现治疗组(静脉注射ω-3鱼油脂肪乳)患者体内CRP、PCT、IL-6以及TNF-α水平明显低于治疗前，且较对照组(予以等渗盐水)下降明显，证明ω-3鱼油脂肪乳可降低重症急性胰腺炎患者的全身炎症反应程度。牛高华等[26]通过临床研究证实了ω-3鱼油脂肪乳不仅为重症急性胰腺炎患者提供了机体能量，同时调控炎症反应，缩短住院时间，减少了其他并发症的发生。

2.2.7 在脓毒症患者中的应用 马年斌等[27]通过比较加与不加鱼油脂肪乳对脓毒症患者进行营养支持，结果发现，与不加鱼油脂肪乳治疗组对比，添加鱼油脂肪乳进行治疗时患者的炎症介质指标下降明显，而免疫指标上升明显。洪澄英等[28]考察了65例患者分别予以常规治疗(对照组)与常规治疗加ω-3鱼油脂肪乳注射液(观察组)的临床效果差异，结果显示，观察组患者血浆丙二醛、SOD 水平均显著高于对照组，而血清TNF-α、IL-6 水平则显著低于对照组。以上结果证实，鱼油脂肪乳可有效减轻脓毒症患者的炎症反应，改善患者体液及细胞免疫功能。

2.2.9 在早产婴儿中的应用 Pawlik等[31]通过对40例早产婴儿临床上分别予以常规治疗与鱼油脂肪乳联合常规治疗进行营养补充，发现鱼油组出现需要激光治疗视网膜病变和胆汁淤积的患者例数均明显少于常规治疗组，表明ω-3鱼油脂肪乳在一定程度上可以降低早产婴儿严重视网膜病变的风险。此外，鱼油组患者在治疗的第7、14天，血浆和红细胞DHA水平较高，提示ω-3鱼油脂肪乳的摄入对婴儿神经发育具有长期的益处。

鱼油脂肪乳对患者肝功能具有作用。冯筱青等[32]为考察鱼油脂肪乳剂是否可以改善肠外营养引起的肝功能损害和胆汁淤积，将100例需要长期全合一静脉营养支持的患者分为普通脂肪乳剂的对照组与普通脂肪乳剂联合鱼油脂肪乳剂的试验组，结果试验组血清中总胆红素(Total bilirubin，TBIL)、直接胆红素(Direct bilirubin，DBIL)、丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase，AST)、碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)、γ-谷氨酰转移酶(Gamma glutamyl transferase，γ-GT)水平均明显低于对照组，验证添加ω-3鱼油脂肪乳对患者的肝功能损害具有一定程度的改善作用。

鱼油脂肪乳中发挥抗炎及免疫调节作用的主要活性成分是ω-3PUFAs。ω-3PUFAs在机体内发挥抗炎作用的机制可能是通过竞争抑制作用来影响酶的活性，使细胞膜上的磷脂在磷脂酶的代谢下产生效能偏低的前列腺素3系列、白三烯5系列和血栓烷A3系列产物，减少ω-6 PUFAs来源的类二十烷酸炎性介质的生成，进而减轻机体的炎症反应，达到抗炎作用[14]。而在免疫调节方面，ω-3PUFAs可以显著改变细胞膜磷脂构成，增加磷脂细胞和其他细胞膜的流动性，同时还可以影响细胞膜上受体的空间结构及其信号转导途径，最后影响基因表达，起到免疫增强或抑制的作用。

3 鱼油脂肪乳的不良反应

在临床应用中，长链脂肪乳使用最为广泛，但因ω-6脂肪酸含量较高，易在体内转化为花生四烯酸，进一步可合成前列腺素、血栓素等促炎因子，同时临床也证实长链脂肪乳具有损伤内皮系统、免疫抑制、促进血小板凝集等不良反应。中长链脂肪乳与传统长链脂肪乳相比，其代谢、供能速度更快，发生肝功能损害的风险更低，更适用于肝功能损害者。结构脂肪乳剂较长链脂肪乳、中长链脂肪乳相比血浆清除率更快，可减轻血游离脂肪酸增加和酮症酸中毒等症状的发生。鱼油脂肪乳在炎症反应、免疫调节方面具有其他脂肪乳所不能及的优点。橄榄油脂肪乳在针对早产儿、严重烧伤患者具有明显的优势。而SMOF脂肪乳因其独特的配方具有较好的机体代谢和耐受性[2]。

目前，根据文献报道，脂肪乳在临床上不良反应案例主要集中在过敏反应、中枢神经损害、肾损害、肝功能损害、脂肪超载综合征、弥漫性血管内凝血、阴茎勃起异常、低血糖等方面[33-36]。由于鱼油脂肪乳在临床常与其他脂肪乳联合使用，单独针对鱼油脂肪乳的临床不良反应报道较少。其中，甘润鑫等[37]报道了1例心脏术后输入鱼油脂肪乳致急性肝损伤的个案案例，其余未见报道。此外，鱼油脂肪乳说明书中还明确标示鱼油脂肪乳有可能造成患者出血时间延长及血小板聚集抑制等不良反应。

4 结语

鱼油脂肪乳作为第3代脂肪乳制剂，是首个功能性脂肪乳注射液。目前鱼油脂肪乳在重症患者以及器官移植患者的炎性反应、免疫调节、肠营养的改善[38]以及缩短住院时间等方面起到重要的辅助作用，具有广泛的临床应用价值。但由于国内脂肪乳技术应用规模较小、发展缓慢，现今我国鱼油脂肪乳制剂主要依赖于进口，应用方面受到了极大的牵制。因此，国内厂商急需掌握核心技术，开发出属于我国自主的鱼油脂肪乳制剂，推动鱼油脂肪乳得到更充分的应用。