益心舒片优化工艺研究

韩玉燕，李 党，林 果，王 家，吴育强，陈俞竹

（海南葫芦娃药业集团股份有限公司，海南海口570311）

益心舒片为七味中药的复方制剂，由人参、丹参、黄芪、川芎、麦冬、五味子、山楂7味中药组成。此制剂具有益气复脉、活血化瘀、养阴生津等功效［1]，主要用于气阴两虚、心悸、脉结代、胸闷不舒、胸痛及冠心病心绞痛见有上述症状者。目前对于益心舒片的研究多集中在其质量标准和含量测定［2-4]，对益心舒片工艺研究鲜有报道，仅有的研究也是对益心舒片包衣工艺的研究［5]。由于本品原规格每片质量0.45 g，压成片后片型较大，一次服用多片，不利于服用。为增加患者服药时的依从性，依据尽量减少辅料用量的研究原则［6-7]，本研究在中药饮片来源及提取工艺一致的基础上，通过修改原规格产品中的填充剂辅料种类，同时减少辅料用量达到利于服用的目的。

1 实验材料

TQ-6.0m3型多功能提取罐（浙江森力机械科技有限公司），GHL-250型高速混合制粒机（常州先锋贝斯特干燥公司），LYK-160D型摇摆颗粒机（辽宁祥安制药机械有限公司），ZPY-129型旋转式压片机（上海天祥·健台制药有限公司），BGW-150型高效无孔包衣机（温州市制药设备厂）；人参、五味子、黄芪、丹参、川芎（安徽省万生中药饮片有限公司），山楂（山东鄄城养正药业有限公司），麦冬（遂溪县胜源生物原料有限公司），微晶纤维素、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠（湖州展望药业股份有限公司），磷酸氢钙（连云港德邦精细化工有限公司），薄膜包衣预混剂（北京英茂药业有限公司）。

2 方法与结果

2.1 制备方法

2.1.1 益心舒浸膏 取人参粉碎成细粉，备用。五味子、丹参用85%乙醇回流提取2次，第1次加85%乙醇6倍量，回流提取3 h，第2次加85%乙醇5倍量，回流提取1.5 h，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度1.12～1.15（20℃）的清膏。其余麦冬等4味加水煎煮2次，第1次加水10倍量，煎煮 2.5 h，第 2 次加水 8 倍量，煎煮 1.5 h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至225 L，加入一倍量85%乙醇，混匀，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度 1.30～1.36（80 ℃）的稠膏。与上述五味子和丹参清膏合并。

2.1.2 益心舒片 淀粉、人参细粉混合均匀后加入益心舒浸膏制备软材，制粒，干燥，整粒，加入羧甲淀粉钠、硬脂酸镁及微粉硅胶总混，压片，包衣，铝塑包装而得。其中淀粉为填充剂，羧甲淀粉钠为崩解剂，硬脂酸镁和微粉硅胶为润滑剂及助流剂。

2.2 工艺优化

原规格每片质量0.45 g，压成片后片型较大，不利于服用，为增加患者服药时的依从性，依据尽量减少辅料用量的研究原则，在中药饮片来源及提取工艺一致的基础上，变更原规格产品中的填充剂辅料种类，同时减少辅料用量，结果显示：在原有处方的基础上，减少淀粉的用量不能制粒，故考虑变更辅料的种类，因此，设计正交试验。优选微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、薄膜包衣预混剂的最佳配比，处方设计变更研究具体情况，见表1、表2。

试验结果表明，在原有处方上直接减少填充剂淀粉的用量制软材时软材过湿，不能制成颗粒，置于烘箱干燥后出现浸膏黏稠一起不易干燥，故考虑更换填充剂的种类及用量；由试验2～4结果表明，使用微晶纤维素当填充剂后制软材情况得到改善，但是单独微晶纤维素压成片剂后出现片剂变软现象，加入一定量的磷酸氢钙后得到改善，但是加入磷酸氢钙的量过大会使得片剂的崩解延迟，且磷酸氢钙加入过多贮存过程会使得片剂崩解延迟而使药物不符合质量标准，故选择填充剂的用量为处方3的用量。根据原有的处方中崩解剂占有比例约为4%，其崩解效果良好，故选择崩解剂约占有4%的量，不进行崩解剂用量的筛选。根据原有处方润滑剂的用量，约占有0.4%，结合新研究处方的流动性，选择不加入微粉硅胶，选择加入硬脂酸镁的用量占有0.4%，不进行润滑剂用量的筛选。另外，以上辅料均不干扰丹参中丹参酮ⅡA和丹酚酸B的含量测定。综合上述，选择试验3为最佳处方。结果见表3。

表3 试验结果

2.3 验证3批试验结果

按照优化后的辅料投料生产，验证3批试验结果显示，生产工艺稳定，样品检验结果均符合益心舒片质量标准，且不影响成品丹参酮ⅡA和丹酚酸B的含量测定。

3 讨 论

表1 处方设计研究

表2 处方研究结果

填充剂由淀粉变更为微晶纤维素［8－9]和磷酸氢钙［10－13]，其中微晶纤维素无引湿性，稳定性、流动性较好，且用于片剂更易使得片剂成型，且具有一定崩解作用；磷酸氢钙具有中性、无引湿性等特点，且稳定性、流动性较好，对中草药浸出剂、油类浸膏剂有良好的吸收作用，适宜用于中草药片剂；崩解剂种类未变更，但是为使片剂具有更好的崩解性，将加入方式由外加变更为部分外加，部分内加；因填充剂的流动性较佳，片剂中间体颗粒流动性较好，无需加入微粉硅胶助流，润滑剂仍旧采用硬脂酸镁，其用量按比例相应减少；包衣液种类未变更，其用量也按比例相应减少。

原规格的制剂方法将淀粉、人参细粉混合均匀后加入益心舒浸膏制备软材，制粒，干燥，整粒，加入羧甲淀粉钠［14-16]、硬脂酸镁及微粉硅胶总混，压片，包衣，铝塑包装而得。本制剂调整辅料种类，以微晶纤维素和磷酸氢钙作为填充剂，同时，去掉微粉硅胶，减少崩解剂及润滑剂的用量，更有效控制生产工艺，更经济［17-18]。

连续生产3批中试规模样品，经含量测定实验证明，辅料均不干扰丹参中丹参酮ⅡA和丹酚酸B的含量测定［19-20]。调整辅料后的生产工艺更易于控制，更经济。