复方中药治疗儿童抽动障碍随机对照试验的Meta分析

姜俊爽， 王雪峰， 张秀英， 关卉婷

儿童抽动障碍又称Tourette综合征或抽动-秽语综合征，疾病初始为频繁的眨眼、挤眉、吸鼻、撅嘴、张口、伸舌、点头等，随着病情进展抽动逐渐多样化，轮替出现如耸肩、扭颈、摇头、踢腿、甩手、口中怪叫或四肢抽动等[1]。近年来本病的发病率明显增长，多发于3～12岁儿童，男孩较多见[2]，如不尽早治疗，病情迁延难愈。本病常在情绪激动或听见他人提及时加重，玩耍或睡觉时抽动消失。现代医学认为本病的致病因素可能与生物学、社会学、心理学、环境等多方面有关，氟哌啶醇、硫必利等常规西药虽然对抽动障碍有效，但不良反应较为严重，且停药后病情容易反复。祖国医学认为本病的病因与外风引动、肝亢风动、痰火扰神、脾虚肝亢和阴虚风动有关，治疗常以“息风化痰”为原则。为了进一步研究复方中药治疗抽动障碍的临床疗效，本研究利用Meta分析的方法对近四年半复方中药治疗儿童抽动障碍的随机对照试验的临床疗效和安全性进行综合的评价，以期为临床诊疗提供指导和依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 (1)研究类型：随机对照试验，是否采用盲法均可。(2)研究对象：抽动障碍患儿，年龄≤18岁，性别、病程长短及病情轻重不限，无其他合并症。西医诊断标准包括：中国精神疾病分类与诊断标准或(和)美国精神病学会精神障碍诊断与统计手册等。(3)干预措施：观察组为口服中药治疗，包括院内制剂、自拟方及中成药等，剂型包括中药汤剂、免煎颗粒等。对照组为口服西药治疗，包括硫必利片、氟哌啶醇等常规西药。(4)语言：中英文文献。

1.2 排除标准 (1)数据内容重复的选取信息量、样本量最大的文献；(2)无明确诊断标准的文献；(3)观察组应用针灸、推拿、耳穴压豆及心理治疗等方法的文献；(4)对照组使用中医治疗方法的文献；(5)数据错误或无法提取数据的文献。

1.3 评价指标 (1)临床有效(包括治愈、显效、有效)和无效等级资料的人数；(2)随访半年后的远期疗效；(3)耶鲁评分：根据《耶鲁综合抽动严重程度量表》(YGTSS)评分[3]；(4)不良反应。

1.4 文献检索方法

1.4.1 检索范围 计算机全网检索PubMed、CNKI数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方学术期刊全文数据库(WanFang Data)、重庆维普期刊全文数据库(VIP)查找复方中药治疗抽动障碍的随机对照试验研究。

1.4.2 检索时限 2015年1月1日至2019年3月31日。

1.4.3 文献检索词 “抽动障碍”“抽动-秽语综合征”“多发性抽动症”“中药”“中医药”“随机”等。

1.5 文献筛选方法和资料提取

1.5.1 文献筛选方法 由两名研究员独立进行筛选，文献经三次筛选后决定是否纳入最终评价。第一次筛选：根据文献的题目及摘要，初步剔除明显不符合研究要求的文献；第二次筛选：阅读文献的全文进行筛选，剔除不符合纳入标准的文献，纳入符合标准及二人不确定的文献；第三次筛选：两名研究员对不确定的文献进行讨论，意见存在分歧时请第三方专家进行评定。

1.5.2 文献资料提取 文献的提取内容包括：纳入研究的基本信息、研究方法和可能存在的偏倚、研究对象的特征、干预措施与对照措施、结局指标、研究结果、其他需要收集的信息等。

1.6 文献质量评价 应用RevMan 5.3软件中ROB偏倚风险评估表对纳入文献的质量进行评估，评估内容为：随机序列的生成、随机序列的隐藏、受试者/工作者盲法、结局评价者盲法、不完整的结局数据、选择性报告结局、其他方面的偏倚。评估分为三个等级：Low risk、High risk、Unclear risk。

1.7 统计学方法 采用RevMan 5.3统计软件进行Meta分析，计数资料采用比值比OR，计量资料采用标准化均数差SMD，两者均以95%的可信区间CI表示。进行异质性检验I2≤50%时，异质性较好，采用固定效应模型合并效应量，反之采用随机效应模型。绘制漏斗图进行发表偏倚的检测。

1.8 检索筛选流程图 见图1。

图1 检索筛选流程图

2 结果

2.1 文献检索结果 计算机检索各大数据库共获取文献849篇，其中PubMed数据库0篇，中国期刊全文数据库383篇，重庆维普期刊全文数据库94篇，万方学术期刊全文数据库163篇，中国生物医学文献数据库209篇。两位研究员通过阅读标题和摘要，初步筛选出108篇文献，阅读全文后最终纳入29篇高质量文献[4-32]。纳入文献全部为中文期刊文献。其中7篇研究为政府资金支持的项目[4，16，18-19，21，24，30]，其余文献未提及项目资助。

2.2 纳入文献一般情况 纳入文献的基本特征见表1。纳入样本量为2 370例，每项研究的样本量为30～140例。其中4项研究为多中心研究[19，23-24，30]，其余均为单中心研究。2项研究提及“通过临床试验伦理委员会审查”[19，21]，25项研究提及“获得患儿及监护人知情同意”[4-19，21-24，27-28，30-32]。5项研究诊断为抽动障碍[19-21，27，30]，其他研究均诊断为多发性抽动症。

纳入的29篇文献：(1)随机方法：共13篇文献描述了随机分配的方法，分别采用随机数字表法11篇[7-8，10-11，17-18，22，26-27，30，32]，随机排列表法1篇[23]，SAS 9.2软件随机化方法1篇[4]，其余研究均未描述随机化方法。(2)盲法：没有提及盲法的文献。(3)脱落：3篇文献明确治疗后患儿有无脱落[5，11，24]。(4)随访：7项研究进行了半年后的随访[5，8-9，15，17，19，23]。

表1 纳入文献的基本特征

注：①临床总有效率；②随访半年后远期疗效；③YGTSS总评分；④不良反应

2.3 Meta分析结果

2.3.1 发表偏倚的分析 所纳入的28篇文献[4-19，21-32]报告了总有效率，根据总有效率绘制倒漏斗图的结果显示图形不呈倒漏斗图分布且左右不完全对称，其原因可能是发表偏倚、纳入研究的质量偏低、纳入研究的样本量偏小或由于机遇本身的作用等原因。结果见图2。

2.3.2 纳入文献的质量评估 应用RevMan 5.3软件中ROB偏倚风险评估表对纳入文献的质量进行评估，因人为进行评估，评估结果有一定主观性。结果如图3。

图2 临床总有效率倒漏斗图

2.3.3 临床总有效率的Meta分析 所纳入的28篇文献[4-19，21-32]报告了总有效率。本研究采用计数资料二分法，对28篇文献进行异质性检验，采用Q统计量检验法，结果χ2=19.30，P=0.82(P>0.1)，I2=0%，表明研究间效应量具有同质性，故采用固定效应模型进行统计分析。合并后OR值为2.23，其95%CI为(1.73，2.87)，经Z检验，Z=6.24，P<0.000 01，表明两组比较差异有统计学意义，治疗组的总有效率高于对照组。结果见图4。

图3 纳入文献偏倚风险评价

图4 临床总有效率的Meta分析森林图

2.3.4 治疗半年后远期疗效的比较 共纳入7篇文献[5，8-9，15，17，19，23]报告了两组治疗半年后的远期疗效。本研究采用计数资料二分法，对7篇文献进行异质性检验，采用Q统计量检验法，结果χ2=5.63，P=0.47(P>0.1)，I2=0%，表明研究间效应量具有同质性，故采用固定效应模型进行统计分析。合并后OR值为4.92，其95%CI为(3.16，7.66)，经Z检验。Z=7.06，P<0.000 01，表明两组比较差异有统计学意义，治疗组的远期疗效高于对照组。结果见图5。

图5 远期疗效的Meta分析森林图

2.3.5 两组治疗后的耶鲁评分比较 共纳入11篇文献[5，8，14-15，17-18，20-21，25，30，32]报告了治疗后耶鲁评分的情况，本次研究采用计量资料，异质性检验结果显示χ2=74.28，P<0.000 01，I2=87%，表明研究间效应量具有异质性，故采用随机效应模型进行合并分析。合并效应量SMD=-2.63，其95%CI为(-4.41，-0.85)，经Z检验，Z=2.89，P<0.004，表明两组比较差异有统计学意义，但此种处理存在较大风险，其结论较为保守。结果见图6。

2.3.6 不良反应 纳入的29篇文献中有20篇文献对不良反应进行了报道[4-9，11-12，14-21，26，28，30，32]，对可提取不良反应例数的17篇文献[4-8，11-12，14-20，28，30，32]进行Meta分析，本研究采用计数资料二分法，异质性检验结果显示χ2=36.34，P=0.000 9，I2=61%，表明研究间效应量具有异质性，故采用随机效应模型进行合并分析。合并效应量OR=0.20，95%CI为(0.11，0.37)，经Z检验，Z=5.13，P<0.000 01，表明两组比较差异有统计学意义，表明试验组不良反应发生率低于对照组。但此种处理存在较大风险，其结论较为保守。不能提取例数的3篇文献[9，21，26]显示：1篇文献表明，对照组在治疗过程有少数患儿出现容易疲劳、记忆力减退等现象[9]；1篇文献表明，观察组不良反应主要表现为轻微的胃肠道反应，对照组不良反应主要表现为嗜睡、头晕、恶心、学习成绩下降等[21]；1篇文献表明，对照组均出现不同程度的嗜睡、恶心、疲乏、注意力不集中等不良反应[26]。见图7。

图6 耶鲁评分的Meta分析森林图

图7 不良反应情况的Meta分析森林图

3 讨论

本研究一共纳入29篇随机对照试验研究，两名研究员运用ROB偏倚风险评估表对纳入的文献进行质量评估，并采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。根据近四年半的临床数据显示：与常规西药组相比，口服复方中药可提高抽动障碍患儿的临床总有效率以及远期(半年)的临床疗效；两组在YGTSS评分方面有统计学差异，口服复方中药组较西药组可能有疗效。所纳入的29篇文献有20篇文献报告了不良反应，复方中药治疗抽动障碍患儿的不良反应少于西药组，但因其他9篇文献未对服用中药后的不良反应进行报告，因此目前尚不能对临床口服中药治疗抽动障碍的安全性做出明确的评价。

本研究所纳入的随机对照试验存在以下三点不足之处：(1)各研究中定义的“诊断标准”“纳入及排除标准”不一致，且部分研究对“总有效率”“远期有效率”的定义及疗效定义标准(痊愈、显效、有效)较为模糊，并不统一，使得本研究的异质性较大；(2)经过ROB偏倚风险评估表评估得知，纳入的文献大都为低质量研究，这些文献在试验设计的方法上存在不同程度的不足：随机化方法描述不清或缺失、未采取双盲双模拟试验、未描述退出或失访情况、对结局指标进行选择性报告等；(3)部分研究提供的数据过少，不足以支撑Meta分析的结果。

既往研究的结果虽然与本研究的结果相类似，但本研究在纳入排除标准、文献检索与剔除等方面对既往研究进行了优化：既往研究的文献检索时限较久远，缺失了近年来的临床数据，以至于不够系统与全面的分析现阶段临床情况。相比之下，本研究提出了更加严谨的纳入与排除标准，并更新了近四年半的临床研究进展。且本研究不再运用Jadad量表对纳入文献的质量进行评价，运用ROB偏倚风险评估表对纳入的文献进行质量评估，评估结果主观性较强。

本研究的结果显示复方中药在提高抽动障碍患儿的临床总有效率及远期疗效等方面可能有效，但对服用中药后的不良反应尚不能做出十分肯定的评价，且纳入的文献方法学质量偏低，存在发表偏倚等多种可能性，今后仍需要大样本、多中心的高质量随机对照试验研究以提供更加可靠、准确的评价。