门静脉高压症的内科治疗

黄智铭

（温州医科大学附属第一医院 消化内科，浙江 温州 325000）

门静脉高压症（portal hypertension，PH）是指由多种病因引起的门静脉系统压力升高的一种临床综合征。其中肝硬化是PH最常见的病因。PH作为慢性肝病的主要并发症，对患者的预后和生存有深远的影响。肝内血管阻力的病理性增加是PH发展的主要因素，并且PH随着门静脉血流的反常增加而加剧。其特征是门静脉和下腔静脉之间的压力梯度增加，即门静脉压力梯度增加。考虑到门静脉压力的直接测量存在较高风险，且容易受腹内压的影响，临床上常用肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）反映门静脉压力。正常HVPG＜5 mmHg，≥5 mmHg常提示存在PH[1]。如果HVPG升高，但不超过10 mmHg，则被称为“轻度”或“亚临床”PH[2]；一旦HVPG超过10 mmHg，PH的并发症风险就会显著增加。HVPG＞12 mmHg，则提示极有可能发生静脉曲张破裂出血，需早期预防。尽管近几十年来对该领域已经开展了广泛的前临床和临床研究，但尚未确定针对其主要机制的有效治疗方法。本文对PH的内科治疗方面进行复习总结，由于临床上肝硬化门脉高压所致的上消化道出血更为常见且危重，故重点阐述该方面的内科综合治疗策略。

1 门静脉高压症的分类及特点

肝硬化（无论何种病因）是迄今为止PH的最常见原因，非肝硬化相关PH仅占大约10%的案例。因此，PH被分类为“肝硬化性PH”与“非肝硬化性PH”。但是这种分类方式并不完全合适，因为“非肝硬化性PH”包括多种不同的原因，其后续的治疗是完全不一样的。例如，与Budd-Chiari综合征等引起的肝后门静脉阻塞相比，肝外门静脉梗阻性疾病具有不同的诊断和治疗。

PH根据其影响门静脉血流疾病的解剖位置进行如下分类：肝脏前（肝前PH）、肝内（肝内PH）以及肝脏后（肝后PH）。这种分类的优势在于能够纳入疑似PH的患者，因为门静脉血流影响的位置决定了PH评估和管理的后续步骤[3]。这种解剖学分类通常与基于HVPG的血流动力学分类相结合。在肝硬化中，由于结节和纤维间隔的形成，HVPG被认为等同于门静脉压力[4]。然而，HVPG在肝前性PH和主要影响门静脉的肝脏疾病中（窦前性PH）通常是正常的（如血吸虫病、特发性PH等）。在弥漫性实质性肝病（如肝硬化）引起的“窦性PH”，通常肝静脉压正常，而肝静脉契压和HVPG升高。肝静脉血栓形成被认为会引起“窦后性PH”，而导致肝外血流回流受阻的疾病（缩窄性心包炎，右心功能衰竭等），则称之为“肝后PH”，它们的肝静脉压力和肝静脉契压均增加，但HVPG正常。具体见表1。

2 门静脉高压症的诊断

PH可引起许多临床并发症，包括脾肿大、脾功能亢进、腹水、门脉系统侧支循环的形成、胃食管静脉曲张及其破裂出血、门脉高压性胃病、肝肾综合征、自发性腹膜炎、肝性脑病、肝肺综合征等。然而，从临床的角度而言，更重要的是要了解疾病（如肝硬化）在不同发展阶段的特点，从非特异性症状的代偿期，到通常存在PH的几种并发症的失代偿期。这些不同的临床情况对治疗的要求各异，预后也相差甚远。

表1 门静脉高压症的分类

PH的诊断方法多种多样。除了要明确PH的诊断外，鉴别PH的病因和类型也至关重要，其可为下一步治疗提供依据。PH的临床诊断，主要包括结合以下3个方面：（1）患者的既往病史；（2）患者目前临床表现；（3）辅助检查的结果。最终达到既肯定PH的存在，又明确了PH的病因。HVPG测量是诊断PH的金标准。影像学检查对PH具有非常重要的诊断意义，门静脉主干直径≥1.3 cm，脾静脉内径≥1.0 cm时提示PH。CT及MRI检查对门脉系统的解剖特征能够提供非常翔实的诊断信息，而B超检查对于门脉的血流动力学评估具有便捷、低成本的特点。

随着内镜技术的发展，近年来有研究提示无线控制的胶囊内镜检查对肝硬化和PH患者的耐受性和安全性良好。虽然在这些患者的首次探查中胶囊内镜检查的敏感性目前还不足以取代传统胃镜，但鉴于其准确性较高，它可能在患者拒绝胃镜或是有禁忌的情况下发挥作用[5]。

3 门静脉高压症的内镜治疗

急性食管静脉曲张破裂出血是PH最严重的并发症之一，6周死亡率高达10%～20%，其治疗管理近年来已得到迅速发展。内镜治疗通常用于曲张静脉的紧急止血以及防止其出血或再出血。联合血管收缩剂和内镜治疗控制急性食管静脉曲张出血的成功率要高于单独的药物或内镜治疗。在出血得到控制后，通常建议进一步行内镜下治疗以及应用非选择性β-受体阻滞剂来预防静脉曲张的再出血。内镜下静脉曲张套扎术（endoscopic esophageal varix ligation，EVL）是食管静脉曲张破裂出血止血及其一级预防和二级预防的重要手段，内镜下注射硬化剂治疗（endoscopic injection sclerotherapy，EIS）通常用于阻止急性静脉曲张出血以及防止再出血，组织胶注射治疗一般用于胃底静脉曲张出血。所以，内镜治疗在门脉高压出血的治疗中起关键作用。

3.1 内镜下治疗的时机

一般认为，患有急性上消化道出血的肝硬化患者应接受内镜检查以确认出血来源。在内镜治疗之前，需要液体复苏并使用血管收缩剂。然而，进行内镜检查的最合适时间仍未确定。有研究认为，对于生命体征平稳且没有活动性出血迹象的患者，可以先使用血管收缩剂进行治疗，择期接受内镜检查[6]。但是，有考虑活动性出血的PH患者应该接受急诊内镜治疗，以达到更高的止血率[7]。有关PH的Baveno VI共识意见表明，在血流动力学复苏后，有上消化道出血和有特征提示肝硬化的患者应该在12 h内进行内镜检查[8]。

3.2 内镜下治疗方式的选择

食管静脉曲张的一线内镜治疗是EVL。EVL对急性静脉曲张出血的有效率达到90%，EVL后的并发症的发生率为2%～20%[9]，包括一过性吞咽困难、胸骨后疼痛、食管狭窄、溃疡、穿孔和感染，还可并发再出血的可能。再发出血有时可表现为大量出血，这可能是由于曲张静脉再次破裂或者是套扎后的溃疡出血。EVL后，套扎环通常可残留3～7 d，溃疡的恢复需要2～3周[10]。如果套扎环在血栓未完全成熟的情况下脱落，就有可能会发生套扎后的溃疡出血，其发生率为3.6%～15.0%[11]。套扎后再出血的治疗包括再次行内镜下套扎治疗、硬化剂注射治疗、放置金属支架压迫治疗及相应的内科止血药物治疗等[12-13]。

对于静脉曲张出血，EIS比EVL更早被证明比球囊压迫或应用血管收缩剂有效。但是EIS的并发症发生率最高可达40%（食道溃疡、狭窄、穿孔、肺栓塞、胸腔积液、血胸、纵膈炎、心包炎、肾功能衰竭甚至死亡），硬化剂治疗的相关死亡率为1%～2%[14]。多项荟萃分析证实EVL优于EIS。EVL的再出血率、死亡率以及并发症的发生率均小于EIS[15]。另一项荟萃分析回顾单独静脉曲张套扎与套扎加硬化疗法作为二级预防的治疗方法，结果提示并没有改善患者的再出血情况、静脉曲张所需的内镜治疗次数、手术相关的并发症以及死亡率[16]。但尽管如此，EIS仍是当EVL在技术上难以完成时的备选方案，如活动期的出血导致内镜下套扎时的视野不清，出血处有疤痕组织不能充分抽吸静脉进入透明帽，曲张静脉过粗等。目前不推荐EIS作为食管静脉曲张出血的一级预防。

内镜下上止血夹能够达到与EVL相当的初始有效止血率，但是关于这方面的研究资料数据有限，而且随着夹子数量的增加，其治疗成本并不一定低于EVL[17-18]。

3.3 胃静脉曲张的内镜下治疗

胃静脉曲张是患者胃肠道出血的另一常见原因。Sarin分类系统根据胃曲张静脉是否与食管曲张静脉相通进行分类。其中与食管曲张静脉相连的位于胃小弯侧的胃曲张静脉称为GOV1，位于胃底及大弯侧称为GOV2。不与食管曲张静脉相连的胃底型曲张静脉为IGV1，非贲门及胃底型的称为IGV2，通常位于胃窦或幽门处。Sarin系统的分类结果与治疗方式的选择有关。尤其对于GOV1，其本质与食管静脉曲张是一致的，通常通过套扎食管曲张静脉，能够使接近60%的胃静脉曲张程度获得缓解[19]。

EIS并不是治疗胃静脉曲张的良好选择，因其高并发症的发生率，包括胃溃疡，穿孔和再出血（37%～53%）。此外，在IGV1静脉曲张患者中，其静脉曲张闭塞率很低（41%）和再出血率较高（37%～89%）。

EVL虽然对GOV1型静脉曲张有效，但是对IGV型的患者并不推荐。当前对于IGV的内镜下治疗以内镜下注射组织胶（氰基丙烯酸酯）的方法为主。但目前关于IGV内镜下治疗的大样本研究尚少，还有待进一步的实践积累。

超声内镜引导下的组织胶注射能够提高胃曲张静脉的治疗效果[20]。经过治疗后，亦可通过超声内镜评估黏膜下曲张静脉的血流情况，这与再出血的预后风险相关。如果内镜治疗失败，超声内镜能够提供更多关于门静脉和脾静脉畅通性的信息，帮助评估后续行TIPS或经静脉球囊闭塞逆行栓塞术的可行性[20]。

为了进一步减轻组织胶注射后出现潜在的栓塞并发症，超声引导下向曲张静脉内置入弹簧圈，同时注射组织胶，能够使组织胶迅速黏附于螺圈上，防止组织胶自由进入静脉系统，减少栓塞并发症[21-22]。

4 门静脉高压症的TIPS治疗

经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）是一种减轻门静脉系统压力的非手术治疗方法。该技术于1982年首次应用于临床，但是其维持分流道原发通畅的最长记录仅9个月。1989年自膨式金属支架开始应用于TIPS，至今已有30来年，曾一度因支架的易堵及肝性脑病的高发在临床应用受到限制，但随着操作技术的不断成熟和各类新型支架的出现，TIPS临床效果已今非昔比。与药物治疗相比，门体分流术在降低门静脉高压方面效果更加明显。TIPS是控制静脉曲张出血的有效手段，被推荐用于治疗难治性或复发性食管胃静脉曲张破裂出血[23]。

2015年Baveno VI共识意见提出TIPS的指导建议：TIPS适用于急性曲张静脉出血而使用联合药物和内镜下止血失败的患者[8]。这项建议还提出了所谓的“早期TIPS”的概念，即在初始药物和内镜治疗后，有治疗失败高危风险（如Child-Pugh C级＜14分或B级伴有活动性出血）的GOV1和GOV2型胃食管静脉曲张出血患者，必须考虑进行72 h内（理想为≤24 h）早期行覆膜支架TIPS治疗。这显示了TIPS在急性曲张静脉出血治疗中的重要性。虽然TIPS是预防静脉曲张出血的最有效措施，但由于其侵入性和潜在的并发症，不推荐使用TIPS作为一级预防。

另外，TIPS在难治性腹水中也有应用。研究提示，TIPS应用覆膜支架比单纯置入裸金属支架，对于患者的预后是有改善的[24]，同时TIPS治疗腹水的效果显著优于单纯的腹穿[25-26]。但随着患者的病情进展，TIPS后的生存获益会逐步减少，因此，对于难治性腹水，TIPS被认为是肝移植前的过渡治疗。

5 门静脉高压症的药物治疗

PH的药物治疗主要分为病因治疗、静脉曲张破裂出血及再出血的预防治疗和急性活动出血的治疗。肝纤维化造成的肝内血管结构破坏和肝窦梗阻是PH形成的主要机制。病因治疗可通过改善肝小叶结构，缓解肝窦梗阻，最终达到降低门静脉压力的作用。在中国，慢性乙型病毒性肝炎是肝硬化最常见的病因。乙型病毒性肝炎患者长期口服核苷类药物被认为可延缓肝纤维化的进展，进而防止PH及其并发症的出现。

5.1 静脉曲张破裂出血的药物一级及二级预防

包括普萘洛尔和卡维地洛在内的非选择性β受体阻滞剂（non-selective β-blockers，NSBBs）是预防静脉曲张破裂出血的首选药物。其降低门静脉压力的主要机制包括减少心脏有效输出量（阻滞β1效应）和收缩内脏血管（阻滞β2效应），减少门静脉血流。NBSSs应答达标的标准为HVPG≤12 mmHg或从基线水平下降≥10%。对于不方便行HPVG测量的患者，达标标准为静息时心率下降到基础心率的75%或者心率下降至50～60次/分。卡维地洛属于第三代NSBBs，其降低HVPG的效果及应答率被认为要优于传统NSBBs[27]。卡维地洛除了非选择性阻滞β受体，还可通过阻滞α1受体进一步降低肝内血管阻力。在预防首次静脉曲张出血时，NSBBs与EVL有相似的疗效，但NSBBs的严重不良反应发生率要明显低于EVL[28]。大约有15%的患者存在使用NSBBs的禁忌证，另外有15%的患者难以耐受NSBBs，这部分患者可以选择内镜治疗。一般不推荐NSBBs联合内镜治疗同时用于静脉曲张出血的一级预防。但NSBBs联合内镜治疗是静脉曲张出血二级预防的首选治疗方案[29]。因为卡维地洛没有与当前标准疗法作比较，故不作为预防再出血的推荐治疗[8]。辛伐他汀被认为可通过增加肝内一氧化氮的产生降低HVPG，增加肝脏有效灌注改善肝功能而不影响全身血流动力，其降门静脉压效果可与NSBBs叠加，但其长期有效性和安全性仍有待验证[30-31]。血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂药物均被认为可降低门静脉压力，但是进一步的研究显示其单用或者和NBSSs联用均未能明显改善患者生存率，反而可能使包括出血在内的并发症风险增高，目前指南不推荐这些药物用于PH的治疗[32]。有文献支持硝酸酯类或螺内酯可与NBSSs联合应用来预防静脉曲张再出血[32]。

5.2 静脉曲张破裂出血的药物治疗

对于急性静脉曲张破裂出血，特利加压素和生长抑素及其类似物（奥曲肽）被推荐为首选的一线方案。特利加压素可以激活血管平滑肌的V1受体，引起肠系膜及周围血管收缩，增加血管阻力，从而减少门静脉血流，达到降低门静脉压力的作用。而生长抑素及其类似物则通过抑制胃肠道血管扩张因子的释放，收缩胃肠局部血管，减少门静脉血流，进而降低门静脉压力。两种药物在控制急性静脉曲张破裂出血的疗效相似。如果其中一种药物用于控制急性出血失败，可换用或联合应用另一种药物。质子泵抑制剂（PPI）可抑制胃内胃酸分泌，从而使胃液pH＞5，以提高止血成功率。急性出血期预防性使用抗生素可进一步减少菌血症和自发性细菌性腹膜炎等感染发生的风险，并能降低再次出血率及整体死亡率，是治疗急性静脉曲张出血必不可少的步骤，一般推荐使用第三代头孢类抗生素或者喹诺酮类药物，治疗周期通常为5～7 d。药物联合内镜治疗可显著提高急性出血的止血成功率，是控制急性出血的首选方法。

目前最新的指南指出没有足够的临床证据表明局部使用冰盐水（8 mg去甲肾上腺素/100 mL盐水）、凝血酶、云南白药及静脉应用血凝酶、凝血酶原复合物、维生素K1等在肝硬化食管静脉曲张出血的治疗中有确切疗效，应该避免滥用这类止血药[32]。

6 三腔二囊管压迫止血

在药物控制出血无效及无急诊内镜或TIPS治疗条件的情况下，80%～90%的出血患者可以通过三腔二囊管压迫止血得到控制，但再出血率高达50%以上，并且患者痛苦大，易引起如吸入性肺炎、气管阻塞等并发症。一般推荐在药物或内镜治疗失败24 h内实施三腔二囊管压迫止血，作为挽救生命的措施，三腔二囊管的使用无绝对禁忌证。深度昏迷、不能配合操作或患方拒绝签署知情同意书的患者不能进行三腔二囊管压迫止血[32]。对于静脉曲张大出血患者，先实施三腔二囊管压迫止血，24 h内再进行内镜下密集结扎治疗是安全有效的[33]。Baveno VI共识意见指出球囊压迫仅用于大出血作为临时性“桥梁”（24 h内最好在重症监护下）[8]，为内镜及TIPS或外科治疗赢得时间。

7 门静脉高压症的内科治疗展望

PH的理想药物被认为是要在降低门静脉压力的同时能维持或增加肝脏有效血液灌注。多项临床前研究已经报道了多种可能用于降低门静脉高压的新型药物，它们的主要机制是改善肝脏微循环和减轻肝脏损伤[34]。但是目前的研究仍多基于动物研究或小样本的人群研究。迄今为止，临床上仍无理想的降门静脉压药物。NSBBs依然是治疗门静脉高压的首选药物。有研究认为NSBBs在降门静脉压的同时降低门静脉血流速度，会显著增加门静脉血栓的风险[35]。他汀类药物可使肝星状细胞失活，改善肝纤维化而降低肝窦阻力。肠道微生物的改变被认为与PH有关，随着肝-肠轴的深入研究，寻找新的微生物分子靶点，可能为PH的预防和治疗提供新的策略[36]。患有PH的肥胖患者被认为可以从生活方式改变和随之而来的体重减轻中获益，研究发现饮食控制和适当的运动可使肥胖患者的门静脉压力显著降低[37]。

近期研究发现超声引导下内镜治疗能够在有活动性出血或血凝块的情况下可视化不会受损，可以更安全、快速地进行止血治疗[22，38]。内镜下止血喷剂（hemospray）可在消化道黏膜形成一种稳定的机械屏障，被认为是一种有效的内镜下辅助治疗，可以提高止血成功率，并减少再出血率[39]。最近的研究显示，自膨式食管金属支架在控制急性食管静脉曲张出血的有效性和安全性上要优于三腔二囊管[40-41]，但目前研究的样本量都较少，仍需要更多的研究证实其结果可靠性。

8 总结

食管胃静脉曲张破裂出血（esophago-gastric varices bleeding，EGVB）是PH患者危及生命的严重并发症之一，早期诊断和治疗可改善患者预后。治疗的主要目标是控制急性出血，预防出血和再出血，降低死亡率。随着内镜和介入技术的快速发展，PH的内科治疗显示出令人满意的效果。

预防和控制静脉曲张出血的药物和内镜治疗方案已经很好地建立。TIPS作为一种确切有效的方法，在初始药物和内镜治疗后，对治疗失败高危风险的患者，应早期行覆膜支架TIPS治疗。在药物和内镜未能控制食管静脉曲张出血的情况下，临时食管支架置入或三腔二囊管压迫可以为TIPS或肝移植赢得时间。相比食管静脉曲张，胃静脉曲张通常被认为更难处理，EUS引导下的内镜弹簧圈植入联合组织胶注射治疗提供了一种可能的替代方案。随着药物、内镜及介入治疗技术不断取得新的进展，EGVB的止血效果将会得到进一步的改善，患者生存率会得到进一步的提升。但是对于终末期肝病患者，肝移植仍然是目前唯一能够改善患者长期预后的方法。