成人迟发性自身免疫性糖尿病的研究进展

宁利俐，燕 艳，付希英，李 沫，蔡寒青

(吉林大学第二医院 内分泌科，吉林 长春130041)

糖尿病是由多种原因引起的一类以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，近年来，糖尿病的患病率在迅速上升，根据国际糖尿病联合会的糖尿病图谱，世界上大约有4亿人患有2型糖尿病，每年有1000万人被诊断患有糖尿病[1]。按现行的分类标准，糖尿病主要分为1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)、妊娠期糖尿病等特殊类型糖尿病。有些T1DM患者发生在成年期， 即成人迟发性自身免疫性糖尿病(latentautoimmunediabetesinadults,LADA)。LADA也曾被称为“1.5型”，因为其临床表现兼具着T1DM 和T2DM 这两种主要疾病的某些特征。本文就其流行病学、发病机制、危险因素和治疗的研究进展方面进行阐述。

1 流行病学

在中国进行的一项全国性的、多中心的、基于临床的横断面研究显示LADA的患病率为5.9%[2],如果将秦岭-淮河分界线作为划分南北方的分界线，则南北方存在差异，东北地区最高(7.1%)，中国西南地区最低(4.0%)，这可能与环境和生活方式等因素相关,但南北方患者胰岛β细胞功能却无显著差异[3]。而与其他国家相比，我国的LADA患病率则略高于一些南欧研究报告，例如NIRAD研究(Non-InsulinRequiringAutoimmuneDiabetes)、北美/北欧国家ADOPT研究(ADiabetesOutcomeProgressionTrial)。

2 发病机制

自身免疫性激活、胰岛素抵抗、慢性炎症、遗传特性是LADA的重要发病机制。迄今为止，从糖尿病社会免疫学角度对LADA的诊断标准主要包括三点。(1)成人发病年龄(>30岁)；(2)胰岛细胞自身抗体的存在；(3)诊断后至少6个月无胰岛素需要量。诊断标准中的胰岛细胞自身抗体一般包括5项糖尿病自身抗体，即谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、胰岛细胞抗体-IgG(ICA-IgG)、锌转运体-8抗体(ZnT8A)、胰岛素自身抗体(IAA)、蛋白酪氨酸磷酸酶样抗体(IA-2AB)。从LADA的诊断标准中就可以看出，LADA是一种自身免疫性疾病。LADA的免疫特征在于T细胞介导的胰岛素产生胰岛β-细胞的破坏，包括CD4+和CD8+T淋巴细胞，B淋巴细胞，单核细胞和巨噬细胞，其中CD4+T淋巴细胞中发挥着中心作用。有文献报道[4]，组蛋白乙酰化在调节基因表达中起重要作用，进而影响了一些自身免疫性疾病的发病。

随后的实验验证，与健康对照组相比，LADA患者CD4+T淋巴细胞整体H3乙酰化水平降低，且H3乙酰化水平降低程度与糖化血红蛋白(HbA1c)、GADA滴度相关[5]。而LADA与T1DM、T2DM的自身免疫既有相似又有不同，比如在先天性和适应性免疫细胞中，我们发现LADA与T1D和T2D具有共同特征[6]:LADA患者中CD11c+CD123-抗原呈递细胞(APCs)的比例介于T1D和T2D患者中。另外，LADA患者的抗原呈递细胞(APCs)和调节性B细胞(B reg)细胞数量的变化与T2DM 患者中观察到的更相似，而自然杀伤细胞(NK)细胞数量的变化更类似于T1DM 患者。这种免疫关系可能也是LADA的疾病进展相对于1型糖尿病而言更缓慢，而又快于2型糖尿病的重要原因之一。

LADA患者在诊断后至少6个月不需依赖胰岛素，即在诊断时比1型糖尿病患者产生更多胰岛素，这样的事实表明，除了β细胞的自身免疫性破坏之外的其他机制可能在发病机制中起作用[7]。与此一致，已经显示LADA患者表现出胰岛素抵抗[8]。相比于T1DM而言，T2DM的主要病理生理学特征是骨骼肌，肝脏和脂肪组织中的胰岛素抵抗。我们知道糖尿病病人尤其是2型糖尿病病人中超重和胰岛素抵抗是存在一定关系的，但LADA与胰岛素抵抗的关联通常比2型糖尿病更弱，这并不奇怪，因为在自身免疫和更明显的胰岛素缺乏的情况下，胰岛素抵抗在疾病进展中就会显得不太重要。暴露于不健康的生活方式因素会导致肥胖，进一步加重胰岛素抵抗，并增加对β细胞的需求，来补偿增加胰岛素的产生，加之自身免疫攻击胰岛细胞，使得LADA患者疾病有了更快的进程。

脂肪组织是一种重要的内分泌器官，能分泌各种激素，如脂联素、瘦素、抵抗素，以及一些经典细胞因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)，参与自身与其他细胞的生理性调节[9]。而脂肪组织也是重要的免疫组织，其中含有各种类型的免疫细胞。研究[10]表明：TNF-α和IL-6也是一种脂肪因子，除通过影响胰岛素信号通路导致胰岛素抵抗外，TNF-α还可促进脂解作用，使外周游离脂肪酸(FFA)增加；调控脂肪细胞基因表达，引起血浆FFA水平上升以及三酰甘油(TG)和超低密度脂蛋白增加；作用于其他细胞子，如刺激IL-6产生，抑制脂联素产生，导致胰岛素抵抗。IL-6还可使胰岛β细胞受损，刺激干细 胞过度产生C反应蛋白，干扰脂代谢，产生更多FFA，参与胰岛素抵抗。众所周知，2型糖尿病发病机制主要为胰岛素抵抗，一些炎症标志物在2型糖尿病中有所增加，而在自身免疫性糖尿病中也是如此。研究显示LADA患者血清IL-6，脂质运载蛋白2(LCN2)，高敏C-反应蛋白(hs-CRP)和脂联素等细胞因子均有增加，其中脂联素与GADA滴度呈正相关，与hs-CRP呈负相关[11]。这些炎症介质的改变既可能反应了LADA的病因，也可能是与LADA相关的代谢紊乱的继发性因素。遗传因素在LADA发病中也起着重要作用，LADA的遗传特性被认为是T1DM和T2DM的遗传混合，具有T1DM样自身免疫遗传成分和T2DM样代谢遗传成分。与T1DM相似，LADA与HLA复合体中的基因有着密切的联系,其中包括与已确定的T1DM危险基因座HLA、PTPN22、INS、SH2B3相关[12]，与T2D相关的基因，包括TCF7L2等基因[13]。另外还有研究表明，HLA-DR3和HLA-DR4分别与GADA和IA-2A阳性相关[14]。

3 危险因素

有研究表明，低出生体重与LADA的风险相关，出生体重在3公斤以下的风险比出生体重在4公斤或4公斤以上的风险要高出两倍以上[15]。这其中的机制还未完全阐明，但根据Hales和Barker在1992年引入的“节俭表型假说”[16]——胎儿在母体子宫内营养不良会导致代谢程序的节俭，当遇到产后快速生长时，会导致胰岛素抵抗的发生，而前文已经提到，胰岛素抵抗和LADA的发病息息相关，因此我们推测LADA和低出生体重之间的联系可能反映了相同的潜在机制。类似的，高糖饮料的摄入与患LADA的风险增加有关[17]：每天饮用两份以上200毫升含糖饮料的消费者患病风险就会增加两倍，而每天饮品中每增加一份含糖饮料，患病风险就会增加15%。这种高糖饮料增加的高患病风险机制也是主要与诱导的胰岛素抵抗相关，包括肝胰岛素敏感性降低，由于血糖水平高间歇性峰值导致胰岛素需求增加的不利影响以及炎症标志物如C-反应蛋白增加。另一种可能性是由超重的增加所带来的风险。

睡眠障碍和低心理健康与LADA患病风险增加，相关心理社会因素可能是通过与胰岛素抵抗相关的机制影响发病[18]。

年龄增长，超重和缺乏身体活动是LADA的强风险因素,也是可能通过胰岛素抵抗相关机制影响发病，此结论后续也有进一步研究数据来加以证明，而且证明超重与家族史结合的个体风险最高。

最新研究表明，LADA可能通过改变生活方式来预防，包括减肥、体育锻炼和戒烟[19]。

而上述关于LADA发病危险因素的研究结果具有重要的公共卫生意义，因为它们意味着我们不但可以由此预期，当前肥胖流行和人口转变会导致LADA发病率上升，更为重要的是，LADA在很大程度上受到环境因素的影响，是有极大预防的可能性的，保持积极乐观的心态、健康的生活方式是可以降低发病的风险的。