一例恶性腹膜间皮瘤误诊为结肠癌报道及文献复习

廖子君 张彦兵 郑琪 徐瑞 郭亚焕

恶性腹膜间皮瘤（malignant peritoneal mesothelioma，MPM）是一种起源于腹腔浆膜间皮和间皮下层细胞的恶性肿瘤，该肿瘤细胞呈嗜酸性、多形性、双向分化、胞质丰富，管状乳头状结构最常见。间皮瘤发展迅速，约50%的腹膜间皮瘤会侵犯到胸膜，约20%的胸膜间皮瘤会转移到腹膜。腹膜间皮瘤起病隐匿，缺乏特异性，因此在临床上该病误诊率较高。现报道一例恶性腹膜间皮瘤误诊为结肠癌的病例并文献复习。

一、病例介绍

（一）病史及入院诊断

患者邓某某，男，54岁，农民，2016年8月18日以“腹胀、纳差2周”入住陕西省肿瘤医院内一科。2周前无明显诱因自感腹胀、纳差，无腹痛、腹泻及便血，无恶心、呕吐，无发热、黄疸。外院腹部B超、CT提示“左胸腔积液（少量）；腹盆腔大量积液，部分网膜模糊，系膜增厚”，腹腔积液脱落细胞学检查提示“腹腔积液中查见腺癌细胞”，肠镜检查为“慢性大肠炎，直肠息肉”。全身PET-CT检查（见图1），腹腔、盆腔以及肠袢间隙可见大量积液，乙状结肠与直肠交界处肠管管壁不规则增厚，其右前壁可见一外生性团块状稍高密度影，大小约2.5 cm×3.4 cm，SUVmax 8.91；腹膜、肠系膜及大网膜可见多发结节状、斑片状、长条状核素高代谢灶，SUV4.3～5.6；肝门静脉内可见结节状核素高摄取，大小约2.8 cm×1.9 cm，SUVmax 6.66；其余未见异常；PET-CT诊断“结肠恶性肿瘤，伴肝门静脉、腹膜、肠系膜及大网膜多发转移，腹腔积液形成”。外院血清肿瘤标志物CA-125＞5 135 u/mL（正常值0～35 u/mL）。

图1 PET-CT。腹腔、盆腔以及肠袢间隙可见大量积液，腹膜、肠系膜及大网膜可见多发结节状、斑片状、长条状核素高代谢灶

既往否认肝炎、结核等传染病史，否认肝硬化、高血压、糖尿病史，否认外伤、手术、输血史，无疫区、疫情、疫水、石棉接触史，吸烟30余年。

入院查体，一般情况可，ECOG-PS评分1分，体表面积（BSA）2.19 m2，浅表淋巴结未触及，左肺呼吸音稍低；腹部明显膨隆，肝脾肋下触及不满意，全腹软、无压痛、反跳痛及肌紧张，移动性浊音阳性，肠鸣音正常；皮肤、四肢、神经系统无异常发现。根据病史、外院腹腔积液病理报告及PET-CT检查结果，入院初步诊断为“结肠癌（腺癌，Ⅳ期），腹腔广泛转移，胸腔积液（少量），腹腔积液（大量）”。

（二）入院检查与治疗经过

入院时外院已进行了肠镜、影像学、病理学等检查，入院后血常规、肝肾功能、电解质、血糖、心电图、粪尿常规及CEA、CA50、CA199、CA242、AFP等消化系肿瘤标记物均无异常，而CA-125高出正常值上限100余倍；胃镜检查提示“慢性萎缩性胃炎”。因此，即按“结肠癌（腺癌，Ⅳ期），腹腔广泛转移，胸腹腔积液形成”之诊断进行治疗。

从2016年8月18日到2017年6月14日，历时10个月，住院12次，引流腹腔积液22次，总量62 050 mL，2次为血性、12次为淡黄色，8次为浑浊、乳糜状；合并左侧胸腔积液，并引流胸腔积液2次，总量9 300 mL，呈淡黄色。腹腔、胸腔灌注药物主要有顺铂（PDD）、氟尿嘧啶（5-FU）、白介素-2（IL-2）、恩度（血管内皮抑素）及肿瘤坏死因子。11次腹腔积液脱落细胞学检查，其中2次腹腔积液及沉渣查见“恶性肿瘤细胞”，2次报告查见“大量异型增生的间皮细胞”。

因腹腔积液引流至12次后仍未控制，且根据腹腔积液查见“大量异型增生的间皮细胞”，故怀疑“结肠腺癌”之诊断的准确性（一般而言，大肠癌腹腔积液腹腔灌注化疗4～5次即能控制其生成），故于2017年1月13日转至普外科行腹腔镜下探查及活检术。1月17日在全麻下行腹腔镜腹腔探查术，术中见腹腔大量暗黄色浑浊腹腔积液，腹盆腔肠管黏连，部分小肠、结肠探查不满意，未见明显肿块，胃前壁可见数枚米粒大小结节，肝脏表面未见明显结节，腹膜、膈肌、肝镰状韧带可见散在肿瘤结节；于右侧腋前线肋缘下2 cm处再刺入10 mm Trocar作为主操作孔，用剪刀剪取膈肌、肝镰状韧带结节4枚，送检快速冰冻病理，提示“腹腔恶性肿瘤，考虑浆液性乳头状腺癌或间皮瘤”。最后病理诊断为“高分化乳头状型间皮瘤”，免疫组化为“PLAP（-）、Calretinin（＋）、S-100（-）、D2-40（-）、MOC31（-）、Ber-EP4（＋）、CD15（-）、CEA（-）、WT-1（＋）、E-ca（＋）、CK20（-）、Villin（-）”（见图2A～F）。根据该病理结果，更换治疗方案，于2017年2月5日开始给予培美曲塞静脉给药联合腹腔灌注顺铂及细胞生物因子（IL-2、血管内皮抑素、肿瘤坏死因子），给予2周期的培美曲塞治疗后，腹腔积液未见明显控制，且生成速度仍快，考虑该治疗方案无效；于2017年4月11日，给予抗VEGFR-2靶向药物阿帕替尼口服（500 mg/次，每日1次）联合腹腔细胞生物因子灌注，其后观察腹腔积液生成速度逐步减慢，但仍未有效控制，且左侧胸腔积液量明显增多。自4月11日至6月8日，引流胸腔积液2次、腹腔积液4次。其后拒绝住院治疗，在家口服阿帕替尼，直至2017年11月死亡。

二、讨论

（一）流行病学

恶性腹膜间皮瘤（malignant peritoneal mesothelioma，MPM）是一种起源于腹膜腔上皮或间皮组织的恶性肿瘤，由Miller等［1］于1908年首先报道。MPM属临床少见肿瘤，发病率男性约50～300/万、女性约 20～200/万［2］，约占所有间皮瘤的12.5%～25%［3］，占全部恶性肿瘤的0.03%；以40～70岁多见，中位年龄65～69岁；多见于男性，梁建华等［4］统计国内报道的165例MPM，男93例，女72例，男性略高于女性；而孙鑫义等［5］报道的112例MPM，男45例，女67例，男女比例1:1.5。本例为男性，54岁。

1960年首次报道MPM与石棉密切接触有关［6］。近年来，众多报道亦指出，有石棉接触史者的发病率较无石棉接触者明显增高［7-9］；孙宁宁等［10］报道7例MPM，6例有石棉接触史；孙鑫义等［5］报道的112例MPM中，有石棉接触史者105例，占93.8%；有报道称，男性MPM患者接触过石棉的约29%～58%，而女性只有2%～23%［11］。但该患者无石棉接触史。

（二）组织病理分型

MPM病理组织学上分上皮型、混合型和肉瘤型三型［12］，混合型与肉瘤型均较为少见；根据病变范围分为弥漫型与局限型［13］，弥漫型在病理上多为上皮型，局限型在病理上多为混合型和肉瘤型。本例为乳头状上皮型。

（三）临床病理诊断

目前对腹膜间皮瘤的诊断仍是一个临床十分棘手的问题，皆因其临床少见、起病隐匿，几乎无特异临床表现［14］、敏感性实验室指标及影像学明显特征，早期诊断困难，故易误诊［15］。

图2 HE染色及免疫组化。2A：HE乳头状型间皮瘤（HE×10）；2B：WT-1：阳性（Envision×10）；2C：Calretinin：阳性（Envision×10）；2D：CEA：阴性（Envision×4）；2E：Villin：阴性（Envision×10）；2F：CK20：阴性（Envision×4）

一般而言，MPM首发症状以腹胀、腹痛为最常见，其次为消瘦、乏力、腹部肿块及纳差等，这些症状、体征均无特异性，但以腹腔积液最为突出［16］，据报道［4］，腹腔积液占首诊时临床表现的96%，且多为渗出性，极易误诊为结核性腹膜炎，误诊率高达60%。无腹腔积液者十分罕见，无腹腔积液者即为干痛型MPM，王香芹等［17］曾报道1例，孙宁宁等［10］报道了7例干痛型MPM，为目前报道的最大样本量。

根据作者长期临床所见，在恶性肿瘤中合并腹腔积液最常见的实体肿瘤为晚期卵巢癌、原发性肝癌、胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、胃癌、结肠癌，本例患者也以大量腹腔积液就诊，前期各项检查高度怀疑原发肿瘤为结肠癌，故入院诊断为结肠癌合并腹腔积液。

超声检查主要用于穿刺活检、腹腔穿刺置管定位及评定腹腔积液量，孙鑫义等［5］报道的112例MPM中，94.6%为超声引导下腹膜穿刺活检。MPM之CT表现具有多样性，典型表现为边界模糊不清、弥漫性增厚的腹膜和多发结节，伴腹腔积液，以及增厚的肠系膜、广泛粘连形成类似饼状的大网膜［18］；MRI表现与CT类似。腹膜间皮瘤的18F-FDG-PET-CT表现为腹膜弥漫性不规则、结节状增厚或局部肿块形成，病变部位呈结节状、团块状或片状放射性异常浓聚。国内陆东燕等［6］报道，结核性腹膜炎与恶性腹膜病变（包括原发性和转移性）在18F-FDG-PET-CT代谢上无明显差异，故为非常规检查手段，诊断腹膜病变缺乏特异性［19］，提高诊断的准确性，需结合临床症状、肿瘤标志物等实验室检测，但对分期、疗效判定有一定意义。

实验室检查中，约25%的患者血清CA-125可有升高［11，20］，该患者入院前外院检查CA-125＞5 135 u/mL，高出正常值上限146倍，其后住院期间多次复查亦显著高于正常值；因此，血清、腹腔积液中CA-125异常升高可能对MPM初步判断有一定参考意义［21-22］。另外，恶性间皮瘤细胞具有分泌透明质酸的特点，腹腔积液中透明质酸升高对腹膜间皮瘤的诊断亦有一定价值（尤以透明质酸大于0.8 g/L者）［15］；也有报道，部分MPM患者可伴血小板显著增多，且与预后差相关，但该患者血小板无异常改变［23］。

毋容置疑，MPM的诊断需经病理证实，可通过细针穿刺活检、腹腔镜与开腹手术获取新鲜肿瘤组织。

腹腔积液细胞学检查虽简单易行，但其实际意义不大，除非有大量肿瘤细胞脱落，否则一般皆呈阴性。梁建华等［4］报道的165例MPM中，仅10例通过腹腔积液细胞学检查明确诊断（占6%）。该例患者送检11次腹腔积液，仅2次查见恶性肿瘤细胞，且不能明确分类及来源。

针刺活检虽创伤小，然所取组织量少而致难以确诊。开腹手术活检创伤大，仅适用于高度怀疑本病、病变范围较大及其他方法仍不能获取肿瘤组织者，如李想等［24］报道的25例MPM，有15例开腹手术，60%通过术后病理确诊。腹腔镜取活检是目前确诊本病的一种微创手段，具有简便、创伤性小、安全、准确率高等优点。梁建华等［4］报道的165例MPM中，80%的病例是通过剖腹及腹腔镜探查活检而明确诊断的。本例患者在多次腹腔积液送检阴性的情况下，进行了腹腔镜探查与活检，最终获得了明确的病理学诊断。

因恶性间皮瘤形态变化广泛，故免疫组化在其诊断中尤为重要。一般而言，Vim、WT-1、CK5/6、Calretnin、PAX2、HBME-1、CA125等比较具有特征性，其中Calretnin的特异性最高，其次是WT-1［25］。WT-1是一种抑癌基因，在间皮细胞中正常表达，但在恶性间皮瘤中却发现其突变，扮演着促癌基因的角色［26］；Cedrés等［27］检测52例胸膜间皮瘤中WT-1的敏感度为78.1%。本例患者，WT-1、CA-125表达阳性，而CEA表达阴性。

（四）治疗与预后

MPM是一种高度恶性肿瘤，因其沿腹膜呈“匍匐样”生长，导致腹膜广泛受累，瘤组织呈散在或弥漫性小结节或斑块被覆于腹膜的壁层或脏层，数量可多可少，可伴有大小不等的肿瘤包块或大头钉样结节；随着肿瘤进展，腹膜呈厚薄不均的胼胝样增厚，大网膜、肠系膜受累，并可侵及内脏；且约50%的腹膜间皮瘤会侵犯到胸膜，约20%的胸膜间皮瘤可转移到腹膜［28］。该患者后期即合并大量胸腔积液。

毋容置疑，MPM的治疗亦是以手术为主的多学科综合治疗，然而因其临床特点可行R0切除的患者极其少见，故外科多采取肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CS）。目前最为推崇的是CS联合腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC），该类文献报道众多［29-30］，然远期疗效十分有限。因其腹腔病变广泛，放疗可使肠袢粘连及小肠梗阻的发生率增高，故目前较少使用。

间皮瘤对诸多细胞毒药物不敏感，培美曲塞联合顺铂虽被称为首选方案与标准方案，但完全缓解率为0%～12%，有效率为20%～28%［31-32］。体外热循环腹腔灌注化疗亦存在很多不足之处，如可能对脱落的游离肿瘤细胞有一定作用，而对种植在腹膜、网膜上的肿瘤结节的作用可能微乎其微，且作用时间短（一般为90 min），不如全封闭式非体外循环药物灌注作用时间长。该患者，静脉使用培美曲塞、胸腹腔多次灌注顺铂、白介素、恩度、肿瘤坏死因子等，胸腹腔积液仍难以控制，且生长十分迅速（间隔2～3日即复原），引流胸腔积液、腹腔积液总量达7万余毫升，尚未见如此多的积液文献报道；其后联合口服针对VEGFR-2靶向抗血管生成药物阿帕替尼维持治疗6月余，积液生长速度减慢，提示抗肿瘤血管生成可能有一定疗效。

相关不良预后因素主要包括年龄大于60岁、肿瘤组织浸润深、腹膜瘤结节直径大、未行肿瘤切除术手术、肉瘤型和混合型及淋巴结转移等［31］；梁育飞等［33］对33例恶性腹膜间皮瘤COX-2、NF-κB、WT-1及PTEN的表达进行了研究，发现COX-2、NF-κB高表达提示预后不良，且PTEN是影响MPM的独立预后因素；Scattone等［34］报道，在间皮瘤中WT-1低表达患者中位生存期明显低于高表达患者（P=0.0001），多变量分析，WT-1是影响MPM的独立预后因素。

因该病临床少见，多为个案或综述报道，无大样本、多中心临床研究，更无明确的指南与规范，且易误诊，确诊时多为晚期，病死率高，预后极差。大多数患者在获得诊断后1年内死亡，中位生存期为6～12个月［35］，该患者生存15个月。