参麦注射液联合丁苯酞注射液对急性分水岭脑梗死的疗效观察

刘美真， 周蓉靖， 范振毅

分水岭脑梗死(CWSI)是指发生在2条或者2条以上脑动脉以及两组深穿支供血区之间边缘带的梗死，约占所以缺血性卒中的10%。其发病机制较为复杂，目前多认可低灌注和微栓子机制，有研究证实[1]临床疗效及预后与脑血流灌注的及时恢复有关，本研究通过参麦注射液联合丁苯酞注射液治疗CWSI患者疗效满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年1月～2019年4月我院住院诊断为分水岭脑梗死的患者106例，随机分为观察组(54例)和对照组(52例)。其中观察组男30例，女24例，年龄29～80(58.13±6.24)岁，合并高血压22例，糖尿病17例，高脂血症18例，皮质前型15例，皮质后型14例，皮质下型25例。对照组男27例，女25例，年龄32～78(60.34±7.13)岁，合并高血压19例，糖尿病14例，高脂血症17例，皮质前型14例，皮质后型17例，皮质下型21例。两组患者在性别、年龄、合并疾病、梗死部位等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：(1)均符合中华医学会第四次全国脑血管病会议中脑梗死诊断标准[2]经头部MRI检查证实为大脑半球内的CWSI；(2)发病时间在14 d内；(3)年龄18～80岁，血压<180/90 mmHg；(4)患者及家属知晓本研究，自愿签署知情同意书。排除标准：(1)合并有严重心肝肾功能不全、消化道出血、恶性肿瘤及甲状腺疾病等；(2)对碘海醇及本研究药物过敏者；(3)符合溶栓指征者；(4)妊娠和哺乳期妇女。

1.3 治疗方法 两组患者均给予抗血小板聚集、降脂稳定斑块、调控血压、控制血糖及复方氯化钠注射液1000 ml静滴1次/d治疗，对照组加丁苯酞氯化钠注射液(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041)治疗，100 ml/次，2次/d，静脉滴注，观察组在对照组治疗基础上加用参麦注射液(正大青春宝药业有限公司，国药准字：Z33020019批号1811067) 50 ml/次，1次/d，静脉滴注。两组均连续用药14 d。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效评价 分别在治疗前、治疗7 d及治疗后进行NHISS和ADL评分评估患者神经功能缺损变化进行疗效判定。

1.4.2 炎症因子 治疗前后均采集外周静脉血5 ml，以3000 r/min离心10 min，取上清液放入-70 ℃冰箱备用。采用酶联免疫吸附试剂盒测定TNF-α、IL-1β的含量，操作严格按照试剂盒说明完成。

1.4.3 脑血流灌注指标 治疗前后使用Philips 256排CT对患者脑部进行连续扫描，选择灌注层面，使用高压注射器经肘静脉快速注入碘海醇(300 mg/L)，每秒注射8 ml，总量为40 ml，然后对选择层面进行连续快速扫描，曝光时间为1 s，连续扫描40 s，共40 层。通过工作站重建处理后测定两组患者缺血区脑血流量 (CBF)、脑血容量 (CBV)、平均通过时间 (MTT) 等脑血流灌注指标。

1.5 安全性评价 观察比较两组不良反应(如皮疹、血压等)、肝肾功能损害等。

2 结 果

2.1 两组NHISS评分、ADL评分比较 两组治疗前NHISS、ADL评分比较，无明显统计学差异(P>0.05)。与本组治疗前比较，治疗7 d和治疗后NHISS评分、ADL评分降低(P<0.05)，与对照组同期比较，观察组治疗7 d和治疗后NHISS评分、ADL评分均降低(P<0.05)(见图1、图2)。

与治疗前比较，P<0.05；与对照组比较，P<0.05

与治疗前比较，P<0.05；与对照组比较，P<0.05

2.2 炎症因子比较 两组治疗前TNF-α、IL-1β比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与本组治疗前比较，治疗后TNF-α、IL-1β减少(P<0.05)，与对照组比较，观察组治疗后TNF-α、IL-1β减少(P<0.01)(见表1)。

2.3 脑血流灌注各项指标比较 两组治疗前CBV、CBF、MTT比值比较，差异无明显统计学意义(P>0.05)。与本组治疗前比较，治疗后CBV、CBF比值升高、MTT值降低(P<0.05)，与对照组比较，观察组治疗后CBV比值升高、MTT值降低(P<0.05)，CBF比值升高(P<0.01)(见表2)。

表1 两组炎症因子水平比较

注：△与对照组治疗前比较，P>0.05；*与同组治疗前比较，P<0.05；#与对照组比较，P<0.01

表2 两组治疗前后脑血流灌注参数比较

注：☆与对照组治疗前比较，P>0.05；*与同组治疗前比较，P<0.05；#与对照组比较，P<0.05；△与对照组比较，P<0.01

3 安全性评价

治疗期间，两组患者均无皮疹、血压升高等不良反应；两组患者血常规、肝肾功能亦无明显异常。两组均完成治疗疗程，无脱落病例。

4 讨 论

分水岭梗死又称边缘带梗死，CWSI的发生目前认为是多因素参与的结果，多是在颈部或颅内大动脉狭窄或闭塞的基础上，由血压下降、严重脱水、外伤或大量失血、血液透析等原因引起循环血量下降，从而导致脑灌注量下降，而脑分水岭区的血流量比较薄弱，当脑组织缺血到一定程度就会引起CWSI；同时在发生低灌注时，微栓子流到分水岭区的小动脉，堵塞了相应血管，在微栓子基础上继续形成血栓，也会导致CWSI的发生[3]。多数患者给予扩容、抗血小板聚集等治疗疗效较理想，但部分患者仍会出现进展性神经功能恶化(progressive neurological deterioration，PND)。有研究指出[4]，CWSI约占进展性缺血性卒中的67%，所以早期识别早期治疗对患者而言非常重要。

丁苯酞是人工合成的消旋正丁基苯酞，是一种广泛应用于缺血性卒中患者的神经保护药物，可在脑梗死导致脑损伤的多个环节起作用，主要机制如下：(1)改善缺血区脑组织的能量代谢及局部微循环。(2)具有抗血小板聚集及抑制血栓形成的作用。(3)保护线粒体结构，提高线粒体内ATP酶的活性，有效改善细胞内线粒体功能。(4)抑制神经细胞的凋亡，目前认为CWSI主要发病机制为低灌注和微栓子学说，有研究指出[5]，丁苯酞可促进新生血管形成及增加脑缺血区微血管数量，从而改善缺血区脑血流灌注，郑铮[6]的研究指出，丁苯酞可改善脑梗死患者神经功能缺损[NHISS评分从(15.8±4.8)分降低到(12.3±5.4)分]，其可能作用机制是抗血小板聚集，本研究亦证实丁苯酞可改善CWSI患者的神经功能缺损，与其他研究[7]结论一致。

祖国传统医学并无“分水岭脑梗死”这一病名，因其临床多见口眼喎斜，半身不遂，偏身麻木等症状，故分水岭脑梗死可归属于中医“中风”之范畴。本病多属本虚标实之证[8]，常因内伤积损，复由劳逸失度、外邪侵袭等触发，然气为血之帅，血为气之母，久病体弱，气虚无力，不能助心行血，血运不畅，瘀血阻滞，脑脉不通，故此病乃发[9，10]。目前CWSI相关中医中药使用的研究尚少[11]，近年来有学者提出扶正护脑的理论[12]，本研究旨在为CWSI患者提供中医中药使用的依据，遵从气血相关理论，探讨参麦注射液治疗相关机制。参麦注射液由“生脉饮”化裁而来，主要由红参和麦冬组成，含有人参皂苷、麦冬皂苷、麦冬黄酮等成分，现代药理研究表明[13]，参麦注射液主要成分可作用于多种蛋白及因子，包括丝氨酸/苏氨酸激酶(receptor serine/threonine kinases，AKT)、核转录因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1(Nrf2/HO-1)、过氧化物酶体增殖物活化受体γ/血红素加氧酶-1(PPARγ/HO-1)、细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)、p38、C-Jun氨基末端激酶(JNK)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase-3)/ROCK1/MLC、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、人高迁移率族蛋白(high mobility group protein，HMGB1)、n-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体、核转录因子κB (NF-κB)等，从而起到清除氧自由基，抑制细胞凋亡，增加线粒体膜电位、减小脑梗死体积等作用。有学者报道[14]，参麦注射液可通过激活 Wnt/β-catenin信号通路减少脑缺血再灌注损伤及神经元凋亡，减轻炎症反应，具有神经保护作用。也有研究表明[15]，参麦注射液可通过降低大鼠血管平滑肌细胞膜 Na+-K+-ATP 酶活性，松弛血管平滑肌，增大微小血管内径，增加脑血流量，对脑缺血区有保护作用。参麦注射液亦可下调钙蛋白酶1(Calpain-1) 蛋白表达及上调抗凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)的表达，改善急性脑梗死小鼠红细胞功能和抑制神经元凋亡[16]. 最近研究表明[17]，参麦注射液可通过维持脂筏内紧密连接蛋白复合物的合成，保护局灶性脑缺血后血脑屏障的完整性。也有动物实验发现[18]，人参皂苷-Rb1可通过激活PKA途径使Cx40蛋白表达下调，抑制IL-1β、IL-6及TNF-a等的释放及传递，起到脑保护作用。NF-kB/TNF信号通路是经典的炎症通路[19]，脑细胞缺血后NF-κB活化，引起各种细胞因子(如IL-1、IL-6、TNF-α等)分泌和释放，导致一系列炎性反应，进一步加重脑细胞损伤[20]。本研究结果提示，参麦注射液可减少脑梗死患者的炎症因子IL-1β、TNF-α释放，从而起到脑保护作用，同时可增加CBV、CBF值，降低MTT值，使患者NHISS评分从(17.8±1.9)分降至(9.3±2.2)分，ADL评分由(36.4±9.3)分降至(19.1±8.7)分，改善了患者的神经功能，提高了患者日常生活能力。

本研究提示参麦注射液和丁苯酞注射液在缺血性脑卒中患者中具有协同作用，联合使用可以改善患者神经功能缺损，其作用机制可能是减少炎症因子释放，改善局部血流灌注，值得临床推广。