3例线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作患者的临床分析

原丽英， 何志义， 李 蕾

线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy)是由线粒体基因(mitochondrial DNA，mtDNA)和(或)核基因(nuclear DNA，nDNA)异常致使线粒体功能受损，进而产生一系列临床表现的一组遗传代谢性疾病。其中线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(mitochondrial encephalopathy lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS)是临床上最常见的类型，因临床表现多样，漏诊及误诊率较高。本研究对我院收治的3例MELAS患者的临床、影像、基因突变特点进行总结分析，以期进一步提高对该病的认识以及临床诊疗水平。

1 临床资料

病例1，男，33岁，以“头痛20 d，左侧肢体活动不灵3 d，抽搐1 d，视物成双2 h”为主诉。患者20 d前无明显诱因出现头痛，局限于前额部，疼痛呈持续性，无发热，不伴有恶心呕吐，当时未就诊。3 d前出现左侧肢体活动不灵，走路时左腿拖地，左手不能持物。在当地医院就诊头部CT提示右侧颞叶大片状低密度灶，MRI提示右侧颞顶叶大片状长T2信号，1 d前患者突然抽搐，当时意识不清、四肢抽动，发作1 min后缓解。入院前2 h，患者出现视物成双。既往史：无高血压及糖尿病史，平素经常头痛，未系统诊治。家族史：(-)。神经系统查体：身材矮小(身高1.6 m)，神志清楚，查体合作，言语正常，颅神经查体未见异常。左侧肢体肌力4级，右侧肢体肌力5级，四肢肌张力正常，四肢腱反射正常，Babinski(L：-，R：-)，感觉系统查体未见异常，双手指鼻稳准，跟膝胫试验未见异常。辅助检查：头部MRI+C：右侧大脑半球颞顶枕叶大面积脑梗死灶，脑萎缩改变(见图1～图4)。肺部CT平扫：未见异常。头颈部动脉CTA：右侧椎动脉纤细，先天发育所致可能性大。头部MRS：右侧大脑半球颞顶枕叶病变，综合考虑MELAS不除外。血乳酸运动负荷试验：阳性。血常规、肝肾功、离子、心肌酶谱、风湿系列、肿瘤系列化验均未见异常。双耳听力检测：双耳感音神经性聋。分子遗传检测MELAS(m. 3243)基因检测：外周血与尿液中均存在线粒体mt.3243A>G突变，突变比例分别为15.99%和79.25%。予德巴金口服抗痫治疗，长春西汀及丁苯酞注射液静点改善循环等治疗，患者出院时头痛、左侧肢体活动不灵等症状明显好转，无抽搐发作。

病例2，男，22岁，以“头晕、头痛及反复抽搐6 d”为主诉。患者6 d前无明显诱因出现头晕，视物旋转，伴左侧头痛，呈持续性跳痛，程度较剧烈，无法忍受，抽搐发作3次，发作时意识不清，口吐白沫，伴小便失禁，具体持续时间不详。来我院急诊，头部MR平扫+增强：双侧颞叶、左侧枕叶脑病变，梗死？小脑萎缩？为进一步诊治入院。病来视物模糊、听力下降，伴饮水呛咳及吞咽困难，无肢体活动不灵，无发热，精神状态可，饮食、睡眠可，二便正常。既往史：自诉16 y前曾患“脑膜炎”，此后记忆力下降；11 y前曾于北京协和医院诊断“甲状腺功能减低”。神经系统查体：身材矮小(身高1.62 m)，神志清楚，言语含糊不清。双瞳孔等大正圆，D=3.5 mm，光反应灵敏，余颅神经查体正常，四肢肌力肌张力正常，四肢腱反射正常，Babinski(L：-，R：-)，感觉系统查体未见异常，双侧指鼻及跟膝胫试验欠稳准。辅助检查：头部MRI+C：双侧颞叶、左侧枕叶病变，梗死？小脑萎缩(见图5～图8)。头部MRS：左侧颞枕叶深部病灶，考虑非肿瘤性病变，脑炎或脑梗死，结合临床。经胸超声心动图+心功能：左室心肌肥厚，心肌回声异常，静息状态下左室整体收缩功能正常。双耳听力检测：双耳感音神经性聋。血乳酸运动试验：阳性。甲功：血清促甲状腺激素：0.1077 mIU/L。血清乳酸脱氢酶测定720 U/L。离子、肝肾功及风湿系列化验未见明显异常。分子遗传学检测MELAS(3243点突变检测)结果：受检者外周血线粒体基因存在mt.3243A>G突变，突变比例约为68.75%(杂质性)。予开浦兰抗痫治疗，辅酶Q10营养支持治疗，丹参多酚酸盐静点改善循环，患者出院时无抽搐发作，头痛明显缓解，好转出院。

病例3，女，26岁，以“头痛3 d，糊涂、抽搐、发热1 d”为主诉。患者于3 d前出现头痛，表现为全头部持续胀痛，当时无发热，1 d前出现糊涂，表现为不能拨电话号，穿衣服裤子往头上套，记不住数字，反应慢，并抽搐一次，意识不清伴口吐白沫，四肢抽动，约数分钟后缓解，无舌咬伤及尿失禁，近1 d发热，体温最高38.8℃，为进一步诊治入院，病来无恶心呕吐。既往史：糖尿病史0.5 y，口服二甲双胍治疗。神经系统查体：身材矮小(身高1.4 m)，神志清楚，查体合作，言语及发音正常。颅神经查体无阳性体征，左侧肢体肌力3级，右侧肢体肌力5级，四肢肌张力正常，四肢腱反射正常，Babinski(L：+，R：-)。感觉系统检查未见异常，共济运动查体未见异常。头部CT：右侧颞叶大面积脑梗死可能性大，双侧基底节区及右侧脑室旁区钙化灶(见图9)。头部MRI+C：右侧颞顶枕叶改变，梗死？炎症？双侧基底节区钙化灶，代谢性脑病待除外，双侧小脑半球萎缩(见图10～图12)。经胸超声心动图+心功能：心内结构及血流未见异常。头部MRA：双侧大脑后动脉胚胎型，双侧后交通支开放、代偿。头部MRS：右侧颞枕叶病变，提示病变区乳酸积聚伴轻度胶质增生改变，不除外代谢性疾病可能。肺部CT：左肺下叶少许炎症可能大。双耳听力检测：双耳感音神经性聋。血乳酸运动负荷试验：阳性。空腹血糖：7.37 mmol/L。血常规、肝肾功、离子等化验未见异常。分子遗传检测MELAS(m. 3243)基因检测：外周血存在线粒体mt.3243A>G突变，突变比例为35.5%。予开浦兰口服抗痫治疗，改善循环及营养支持治疗，患者头痛缓解，无抽搐发作，左侧肢体肌力恢复至4级，好转出院。

2 讨 论

MELAS是线粒体脑肌病最常见的临床类型，在1984年由Pavlakis首先报道[1]，其突出特点是卒中样发作及高乳酸血症，由于起病症状复杂多样，临床误诊率较高。从本文中3个病例的临床表现可以看出，MELAS大多在青少年期起病，幼儿时期一般精神运动发育正常，到青少年期可出现智力及体力不如同龄人，身材矮小，运动不耐受等症状，但往往不会因此就诊。最常见的起病症状是痫性发作、反复头痛、呕吐、卒中样发作，以偏瘫、皮质盲、精神障碍等为卒中样发作的常见表现，并常常伴有癫痫发作。卒中样发作会反复发生，其残留效应可累积并逐渐损害患者的运动能力、视力和认知水平。感音神经性耳聋在MELAS患者中较常见。大多患者平素即有头痛病史，在卒中样发作急性期头痛可加重。另外，本文的病例中有1例患者并发甲减及心肌病，1例患者并发糖尿病，这在MELAS患者中并不少见，这是由于mtDNA中的A3243G突变不仅可引起神经、肌肉系统的病变，还是mtDNA突变糖尿病最常见的致病性点突变，且糖尿病常出现在神经系统症状之前[2]。另外，A3243G突变也是导致心肌病的诱因，超过1/3的MELAS患者存在心脏受累[3]。部分患者可能出现精神症状，如抑郁、焦虑以及个性改变等。头痛在MELAS患者中较常见，据国外报道其发生率为90%以上[4]，国内报道为75%左右[5]，其中，紧张型头痛最常见，高于偏头痛样头痛，另外，头痛部位多以枕及颞部为主，头痛性质常为搏动性，疼痛程度多为中重度。同时，偏头痛样头痛的患者往往癫痫发生率更高。患者常表现运动不耐受，血乳酸运动负荷试验阳性。

MELAS患者头部MRI可见跨血供区域的多皮质病变，本研究中患者病灶累及颞顶枕叶，以皮质病变为主，且3例患者核磁共振波谱分析均显示病变区域乳酸峰明显升高；完善MRA等血管检查后未发现明显血管异常。MELAS可累及双侧大脑半球，也可仅累及单侧，受累部位主要分布在枕叶、颞叶、顶叶、额叶、岛叶[6]，亦可出现大脑深部核团异常信号(例如病例3双侧基底节区及右侧脑室旁区钙化灶)；也可累及小脑[7]；患者常出现不同程度脑萎缩。MRS检查可发现病变区域N-乙酰天门冬氨酸峰( NAA) 降低、乳酸峰( Lac) 明显升高。在临床MELAS卒中样病灶需与脑梗死鉴别，其要点是病灶分布不能用血管支配区域解释，且多呈层状坏死，如连续复查头部MRI，可发现病灶的转归与脑梗死有着明显的不同，MELAS的病灶易“迁移”，新旧病灶交替或共存，旧病灶一般会缩小或消失[8]。与肌肉活检相比，基因检测因其无创性，越来越容易被患者接受，也是目前确诊MELAS最为准确的手段。目前已知有20多种mtDNA的突变类型，约80%患者表现为MT-TL1基因3243 位点A-G突变。本研究中的3例患者行基因检测证明均为A3243G突变。mtDNA突变的线粒体病多为母系遗传病，只有突变的mtDNA达到一定阈值才会出现临床表现。遗传数据是解释MELAS临床和肌肉活检结果的先决条件[9]。有研究显示[10]，肌肉活检对确定MELAS的诊断相关性有限，该研究中的12例临床表现符合MELAS特征且基因检测证实为A3243G突变的患者中只有7例肌活检病理阳性。

MELAS患者的管理是困难的，目前还没有标准化的治疗方法。一旦卒中样发作开始，患者的全身状态可能迅速下降，可发生多器官功能障碍。因此，必须认识到早期诊断MELAS综合征，积极治疗癫痫及卒中样发作的重要性。大多MELAS引起的痫性发作是难治性的，临床治疗效果差，国外有研究证明吡仑帕奈(Perampanel)对MELAS相关痫性发作的有效性[11]，作为一种选择性的、非竞争性的AMPA(α-氨基-3-羟基-5甲基-4-异唑丙酸)受体拮抗剂，由于其独特的药效学特性，已成为MELAS相关难治性癫痫的一种有前途的选择。

图1～图4 病例1，头部MRI+C：右侧大脑半球颞顶枕叶大面积长T1、长T2信号，FLAIR上呈高信号，增强扫描可见脑回样强化

图5～图8 病例2，头部MRI+C：双侧颞叶、左侧枕叶长T1、长T2信号，FLAIR上呈高信号，增强扫描未见明显强化

图9～图12 病例3，头部CT：右侧颞枕叶大面积低密度灶，双侧基底节区及右侧脑室旁区钙化灶(见图9)。头部MRI+C：右侧颞顶枕叶长T1、长T2信号，FLAIR上呈高信号(见图10～12)

总之，MELAS反映了一个具有异质性遗传背景的临床概念[12]，不应该只根据特定突变的存在来诊断MELAS，而是必须选择特定的临床组成的综合征。MELAS最具体的组成及标志是卒中样发作，虽然卒中样发作最初在MELAS中被描述，但在伴有不规则红纤维的肌阵挛性癫痫、Kearns Sayre综合征、Saguenay Lac St-Jean细胞色素氧化酶(COX)缺乏、Leigh综合征以及FASTKD2基因突变导致的非特异性线粒体疾病中偶尔也会发生卒中样发作。乳酸性酸中毒、脑病和癫痫是非特异性术语，在其他线粒体疾病中也经常发生，应注意甄别。