胃泌素释放肽前体及神经元特异性烯醇化酶对小细胞肺癌的诊断价值

单娟，丁涤非#，刘林龙，李珊珊解放军联勤保障部队第九〇二医院肿瘤科，传染科，安徽蚌埠330

肺癌主要包括小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung caner，NSCLC）两大类，其中，SCLC占20%～25%，且恶性程度高，极易发生转移，预后极差，对放化疗敏感，因此早期诊断尤为重要[1]。目前，肺癌的病理类型大多依靠组织病理学检查确诊，而这些检查往往给患者带来较大的创伤，而且容易合并多种并发症[2-3]。血清肿瘤标志物的检测具有创伤小、取材和检测方便的优势，在肿瘤的诊断和分型中有着越来越重要的参考价值，尤其对于伴有基础疾病等其他原因不能耐受病理检查的患者具有更重要的指导意义[4-5]。目前有关SCLC的肿瘤标志物主要有胃泌素释放肽前体（pro-gastrin releasing peptide，ProGRP）和血清神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE），本研究着重分析ProGRP和NSE在SCLC中的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2015年1月至2018年8月解放军联勤保障部队第九〇二医院收治的肺癌患者的病历资料。所有患者均经纤维支气管镜、穿刺活检病理学及临床影像学检查确诊，并行血清ProGRP和NSE检测。本研究共纳入67例肺癌患者，其中，男47例，女20例；年龄36～88岁，平均（66.5±9.7）岁。将67例肺癌患者根据病理类型分为SCLC组31例和NSCLC组36例。SCLC组中，男22例，女9例；年龄52～82岁，平均（67.0±7.4）岁；NSCLC组中，男25例，女11例；年龄36～88岁，平均（66.0±11.4）岁；腺癌16例，鳞状细胞癌19例，大细胞肺癌1例。两组患者的性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 检测方法

ProGRP采用化学发光微粒子免疫检测法测定，NSE采用免疫发光夹心法测定。于清晨抽取空腹静脉血3 ml至普通无抗凝试管中，分离血清置于反应杯内检测。

1.3 评价标准

正常值参考范围：NSE＜10 ng/ml，ProGRP＜63 pg/ml。采用受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线检测两种肿瘤标志物诊断SCLC的效能。以病理检查结果为“金标准”，灵敏度=真阳性例数/（真阳性+假阴性）例数；特异度=真阴性例数/（真阴性+假阳性）例数；阳性预测值=真阳性例数/（真阳性+假阳性）例数；阴性预测值=真阴性例数/（真阴性+假阴性）例数；约登指数=灵敏度+特异度-1。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清NSE和ProGRP水平的比较

SCLC组患者ProGRP、NSE水平均高于NSCLC组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者血清ProGRP和NSE水平的比较（± s）

表1 两组患者血清ProGRP和NSE水平的比较（± s）

组别SCLC组（n=31）NSCLC组（n=36）t值P值ProGRP（pg/ml）2.13±0.49 1.48±0.24 6.80＜0.01 NSE（ng/ml）0.93±0.43 0.71±0.33 2.35＜0.05

2.2 血清ProGRP和NSE诊断SCLC的效能

根据血清ProGRP和NSE检测结果，绘制ROC曲线，从图中可以看出，ProGRP的ROC曲线位置在NSE左上方。利用ROC曲线分析两指标曲线下面积、灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和约登指数，结果显示，血清ProGRP诊断SCLC的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和约登指数均优于血清NSE。（图1、表2）

图1 血清ProGRP和NSE诊断SCLC的ROC曲线

表2 血清ProGRP和NSE对SCLC的诊断价值

3 讨论

ProGRP是胃泌素释放肽（gastrin releasing peptide，GRP）的前体。GRP是由 McDondld等[6]于1978年从猪的非胃窦组织中分离出来的一种由27个氨基酸组成的类似蛙皮素的肽类物质，这种物质具有促胃泌素分泌的作用，故将其命名为GRP。GRP是正常人脑、胃的神经纤维以及胎儿肺神经内分泌组织中存在的激素[7]，在成人中仅存在于一小部分肺神经内分泌细胞及神经组织中，且水平较低。而在肺癌患者中，它是肺癌细胞分泌的一种脑肠肽激素，是SCLC组织合成和释放的重要产物，因其在血浆中性质不稳定，半衰期只有2 min左右[8]，所以无法进行临床检测。而ProGRP是GRP的前体结构，是有着和GRP同样基因表达的基因编码产物，与GRP呈正相关，半衰期为19～28天，血浆含量稳定[9]。有研究证明ProGRP可以代表GRP水平和GRP基因表达[10]。所以，ProGRP作为一种新的SCLC的特异性肿瘤标志物，近年来被广泛应用于临床。

NSE是烯醇化酶的同工酶，由两个亚单位组成，是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，在正常组织中浓度不高，但在来源于神经外胚层或神经内分泌组织的肿瘤患者的血清中可以检测到高水平的NSE，如神经母细胞瘤和SCLC[11]。所以NSE作为SCLC的特异性肿瘤标志物已应用于临床多年，在疾病的诊断中发挥了相当重要的作用。然而，NSE在NSCLC患者中也有明显升高，但不同组织类型的肺癌组织和血清中，SCLC所含NSE最高，其余依次为大细胞肺癌、鳞状细胞癌、腺癌[12-13]。本研究表明，SCLC组患者的血清ProGRP和NSE水平均高于NSCLC组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）；证明这两者可作为诊断SCLC的肿瘤标志物。ProGRP较NSE在诊断SCLC上更为理想可靠。

本研究利用ROC曲线分析两指标曲线下面积、灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和约登指数，结果显示，血清ProGRP诊断SCLC的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和约登指数均优于血清NSE。理想的肿瘤标志物应具备灵敏度、特异度高，易于检测，可动态检测并可用于病情评估和预后判断的特性[14]。血清ProGRP较NSE作为诊断SLCL的肿瘤标志物，就具备灵敏度、特异度高，易于检测等方面的特点[15]，在SCLC的诊断及鉴别诊断中具有重要的临床应用价值。