VEGFR-TKI治疗转移性肾细胞癌过程中出现的甲状腺功能减退与疗效的关系

曹莉莉 王以浪 印滇 杨莉

肾癌约占成人恶性肿瘤的2%～3%[1]，近年来我国肾癌的发病率呈快速上升趋势，而肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC)是最为多见的肾癌组织学类型，约占成人肾脏原发恶性肿瘤的90%[2]，约30%的患者在初诊时已为晚期[3]，即使经手术切除，约20%～30%的患者术后仍会出现复发转移，RCC对化疗及放疗均不敏感，对细胞因子治疗的反应率亦低于20%，预后差。近年来，血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKI)索拉非尼、舒尼替尼等的出现极大改变了肾癌的治疗模式，美国食品及药物管理局(FDA)已先后于2005年、2006年正式批准索拉非尼、舒尼替尼用于转移性肾细胞癌(metastatic renal cell carcinoma, mRCC)的一线治疗。

VEGFR-TKI类药物常见的不良反应包括甲状腺功能减退、疲劳、高血压、皮肤黏膜毒性反应及消化道反应等[4-5]。舒尼替尼致甲状腺功能减退的发生率差别较大，前瞻性研究显示，使用舒尼替尼的患者中有53%～85%可出现亚临床或临床甲状腺功能减退[6]，其中50%需要采用激素替代治疗[7]，而舒尼替尼和索拉非尼的作用机制和不良反应相似。本研究探讨了接受VEGFR-TKI药物治疗的mRCC患者其甲状腺功能减退的发生率及其与疗效的关系。

对象与方法

一、一般资料

入组患者均为经病理学确诊的晚期RCC；既往未接受过VEGFR-TKI治疗；治疗前甲状腺功能正常；美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0～1分；至少有一处符合实体瘤疗效评价标准(RECIST)的可测量病灶；年龄>18岁且<70岁；治疗前白细胞计数≥3.0×109/L，中性粒细胞数≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥90 g/L；总胆红素≤正常上限的1.5倍，血清转氨酶≤正常值上限的2倍；血清肌酐清除率≥50 ml/min或血清肌酐≤正常值上限的1.5倍。

二、治疗方法

舒尼替尼50 mg/d口服，服4周停2周，每6周为1个服药周期；索拉非尼每次400 mg，每天2次，持续至患者疾病进展或出现不可耐受的不良反应。治疗过程中允许出现两次减量(舒尼替尼37.5 mg/d、25 mg/d；索拉非尼400 mg/d及400 mg 隔日1次)，根据美国国家癌症研究所制定的毒性评价标准第4版(NCI-CTC 4.0)进行评价，如果出现4级血液学不良反应或3/4级以上非血液学不良反应则终止治疗，待恢复至1级后减量治疗，如果停药超过14 d或者两次减量后仍出现明显不良反应则终止治疗。

三、甲状腺功能评估

甲状腺功能评价指标包括血清促甲状腺激素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)。所有患者早晨空腹采静脉血3 ml，送本院核医学科，采用全自动化学发光免疫分析法进行检测。治疗前对患者行基线评估，治疗期间每4周检测1次。本院血清TSH的正常值范围为0.49～4.91 mIU/L，FT3为3.28～6.47 pmol/L，FT4为7.64～16.03 pmol/L。按照中华医学会内分泌学会制定的成人甲状腺功能减退症诊治指南(2017年)[8]及美国《亚临床甲状腺功能减退诊疗指南》(2004年)对甲状腺功能进行分级:①亚临床甲状腺功能减退无需干预者：FT3、FT4均在参考值范围内，TSH高于正常上限但<10.0 mIU/L；②亚临床甲状腺功能减退需干预者：FT3、FT4均在参考值范围内，TSH≥10.0 mIU/L；③临床甲状腺功能减退：血FT3、FT4低于参考值下限。出现后两种情况采用左旋甲状腺素替代治疗。

四、疗效评价

疗效评价指标包括近期疗效及远期疗效，每2个周期通过CT或MRI等影像学检查对患者进行疗效评估，直至病情进展。近期疗效按照RECIST1.1版进行评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，以CR+PR计算客观缓解率(ORR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。无进展生存期(progression free survival, PFS)为开始治疗至疾病进展或患者死亡的时间，总生存期(overall survival, OS)从开始治疗至患者死亡或末次随访的时间。

五、随访情况

末次随访时间为2018年6月30日，随访率为100%，全组患者中位随访时间为25.6个月(5.6～46.6个月)。

六、统计学方法

采用 SPSS 19.0 软件进行统计学分析，两组间率的比较采用卡方检验或Fisher确切概率法，生存期分析采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存率的比较采用Log-rank法，并采用Cox回归分析对mRCC患者预后产生影响的因素。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、治疗相关甲状腺功能减退的发生率及其他不良反应

入组患者治疗前甲状腺功能均正常，治疗过程中共有46例(57.5%)发生甲状腺功能减退，其中亚临床甲状腺功能减退无需干预者11例(13.8%)，亚临床甲状腺功能减退需干预者11例(13.8%)，甲状腺功能减退者24例(30.0%)，从治疗开始至出现甲状腺功能减退的时间为12.2～45.6周，表现为TSH高于正常值或(和)FT3、FT4低于正常值，其中FT3下降时间较滞后。需干预者给予左旋甲状腺素替代治疗后患者甲状腺功能恢复良好，临床症状得到改善。其他不良反应包括疲劳、高血压、腹泻、恶心、呕吐、消化不良、口腔炎、黏膜炎性反应和味觉障碍等，多为轻到中度。

二、治疗相关甲状腺功能减退的影响因素

分析患者的临床资料发现，治疗相关甲状腺功能减退的发生与患者的纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)分级相关(P=0.017)，而与患者的性别、年龄、T分期、转移部位数及接受VEGFR-TKI治疗的药物种类无关(均P>0.05)。见表1。

表1 80例mRCC患者的一般资料与发生治疗相关甲状腺功能减退的关系

三、疗效评估

80例患者CR 7例，PR 5例，SD 46例，PD 22例，其ORR为15.0%(12/80)，DCR为72.5%(58/80)，中位PFS为11.2个月(95%CI8.181～14.219)。甲状腺功能正常组与甲状腺功能减退组患者的ORR分别为8.8%(3/34)和19.6%(9/46)，DCR分别为55.9%(19/34)和84.8%(39/46)，两组DCR比较，差异具有统计学意义(P=0.004)。甲状腺功能正常组和甲状腺功能减退组患者的中位PFS分别为6.8和13.0个月，差异有统计学意义(P=0.018)。见图1。甲状腺功能正常、亚临床甲状腺功能减退无需干预、亚临床甲状腺功能减退需干预和临床甲状腺功能减退4组患者的DCR分别为55.9%(19/34)、72.7%(8/11)、81.8%(9/11)和91.7%(22/24)，组间比较，差异有统计学意义(P=0.022)；4组患者的中位PFS分别为6.8、9.3、14.0和15.6个月，组间比较，差异亦具有统计学意义(P=0.038)。见图2。

四、mRCC患者PFS的影响因素

Cox比例风险模型单因素分析结果显示，MSKCC分级、甲状腺功能减退分级与患者的PFS有关(P均<0.05)。见表2。多因素分析结果显示，MSKCC分级(RR=2.113,95%CI1.345～3.318，P=0.001)和甲状腺功能减退分级(RR=0.732,95%CI0.584～0.918，P=0.007)是影响患者PFS的独立预后因素，其中MSKCC分级为危险因素，甲状腺功能减退为保护性因素。

图1 甲状腺功能正常组和甲状腺功能减退组患者的PFS比较

图2 不同甲状腺功能患者PFS比较

表2 mRCC患者PFS影响因素的单因素分析结果

讨 论

舒尼替尼和索拉非尼均为多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，用于晚期肾癌的一线治疗疗效显著[9]。相关研究显示接受舒尼替尼或索拉非尼一线治疗的mRCC患者18%～85%会发生甲状腺功能减退[10-12]，其作用机制目前尚未明确，可能由以下几种机制共同作用导致：①该类药物本身的抗VEGFR作用导致甲状腺血流量减少进而使其功能受到破坏，而甲状腺的功能主要取决于其血流量；②通过抑制甲状腺过氧化物酶的活性减少甲状腺激素的合成，继而导致甲状腺功能减退；③抑制细胞增殖信号通路的转染重排/乳头状甲状腺癌(RET/PTC)激酶，而该酶在维持甲状腺正常生理功能中起重要作用，可能会诱导甲状腺功能减退[13-14]。

目前已有多项临床研究证实，对于接受舒尼替尼或索拉非尼治疗的mRCC患者，治疗过程中出现甲状腺功能减退是治疗有效的阳性预测因子[10-12，15]。本研究结果显示，对于一线接受VEGFR-TKI治疗的mRCC患者，出现治疗相关甲状腺功能减退是PFS延长的独立预测因子，而且患者的DCR由55.9%升高至84.8%(P=0.004)。亚组分析显示，随着甲状腺功能变化程度的增加，患者的DCR升高，中位PFS也进一步延长。同样MSKCC分级属低危的患者发生甲状腺功能减退的比例更高，中位PFS更长，这也与低危患者治疗效果好，生存时间更长相一致。

本研究中舒尼替尼和索拉非尼治疗mRCC患者发生的不良反应多为1～2级，3级以上不良反应少，通过对症、支持、减量或停药处理，基本可以控制并耐受。本研究对于出现治疗相关甲状腺功能减退需干预者，均使用左旋甲状腺素片替代治疗，治疗后绝大部分患者的甲状腺功能恢复至正常水平，但出现甲状腺功能减退的患者与未出现甲状腺功能减退的患者比较，其DCR更高，中位PFS更长。由此可见，对治疗相关甲状腺功能减退患者进行甲状腺素片替代治疗，并不影响VEGFR-TKI药物治疗的疗效，以及甲状腺功能减退对疗效的预测作用，这也与Bianchi等[16]的报道相一致。

目前，关于VEGFR-TKI治疗过程中发生甲状腺功能减退与疗效的报道大多源于对舒尼替尼的研究，而关于索拉非尼的相关报道较少，这两种药物作用机制基本相同，疗效预测机制也可能相同。本研究结果显示，舒尼替尼组和索拉非尼组患者，无论是甲状腺功能减退的发生率还是中位PFS的差异均无统计学意义(P均>0.05)，甲状腺功能减退对疗效的预测作用可能适用于所有VEGFR-TKI药物。

本研究仍存在一些局限性，如样本量偏少、收集资料的全面性有限、未进行总生存时间分析，且为回顾性研究，可能存在选择偏倚，还需扩大样本量和长期随访以得到比较客观的结果。

综上所述，VEGFR-TKI作为一线药物治疗mRCC患者疗效显著，治疗过程中甲状腺功能减退的发生率较高，治疗相关甲状腺功能减退是VEGFR-TKI药物治疗有效的预测因素，随着甲状腺功能减退程度的增加其近期疗效及远期疗效更佳。治疗过程中甲状腺功能的长期监测和甲状腺功能减退的适时干预，有助于提高治疗依从性和改善患者的生存质量，值得临床推广应用。