加味黄芪桂枝五物汤治疗2型糖尿病周围神经病变的临床研究❋

许晶晶,邹 萍,方庆霞△

(1. 北京中医药大学附属护国寺中医医院，北京 100035； 2. 北京市第二医院，北京 100031)

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病的并发症之一，主要表现为肢体麻木、疼痛、感觉异常及肢体乏力等[1]。现在对该病的发病机制尚不明晰，多认为与代谢紊乱、血管损伤、神经营养因子缺乏等因素相关[2]。目前西医治疗以控制血糖、改善微循环、对症止痛及营养神经为主。糖尿病周围神经病变属于中医“消渴病痹症”范畴，其病机呈动态过程，气虚是长期不愈的症结，血瘀是造成本病的主要原因[3]。有大量的研究采用中西医结合的方法治疗糖尿病周围神经病变，取得了满意疗效。本研究在给予常规治疗的基础上，联和应用加味黄芪桂枝五物汤进行治疗，取得了较好的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1月至2018年12月在我院门诊及病房就诊的2型糖尿病周围神经病变患者共64例，按就诊先后顺序编号，按随机数字表法将患者分为治疗组、对照组各32例，其中治疗组男16例，女16例，平均年龄(61.6±9.5)岁，平均病程(4.6±1.7)年，糖化血红蛋白(HbA1c)8.1±1.5%。对照组男17例，女15例，平均年龄(62.2±9.2)岁，平均病程(4.3±1.8)年，糖化血红蛋白(HbA1c)7.9±1.4%。在入组患者中有3例因治疗中途退出，1例失联而被剔除，最终完成60例。2组在性别、年龄、病程、糖化血红蛋白、饮食运动(糖尿病饮食、每周中等强度的有氧运动)等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。该研究项目得到我院伦理委员会的批准。

1.2 诊断标准

参照2013年版《中国2型糖尿病防治指南》中的糖尿病周围神经病变诊断标准[1]。

1.3 纳入标准

符合2型糖尿病周围神经病变的诊断标准；年龄40～75岁；同意并签署知情同意书。

1.4 排除标准

近1个月合并糖尿病性酮症酸中毒及感染者；血糖不平稳者(血糖小于3.9 mmol/L或大于15.0 mmol/L)；因颈、腰椎病变、脑梗死等其他原因引起的周围神经病变；严重动静脉血管病变(Fontaine分期Ⅱ期以上或CEAP分类中C2以上)；发病前罹患心脑血管、肝肾脏等严重影响生存的疾病；计划妊娠、妊娠期及哺乳期妇女。

1.5 治疗方法

1.5.1 基础治疗 依据中国2型糖尿病防治指南进行常规降糖(目标糖化血红蛋白小于7%，空腹血糖在4.4～7.0 mmol/L，非空腹血糖小于10 mmol/L)、降压(目标血压小于140/80 mmHg)、降脂(总胆固醇小于4.5 mmol/L、甘油三酯小于1.7 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇小于2.6 mmol/L)以及饮食运动(均给予糖尿病饮食，每周中等强度的有氧运动不少于150 min)治疗。

1.5.2 分组治疗 对照组给予基础治疗及甲钴胺分散片500 μg口服，每日3次(江苏四环生物制药有限公司；批准文号国药准字号H20080290)。治疗组给予对照组治疗及口服加味黄芪桂枝五物汤。其中加味黄芪桂枝五物汤组成：黄芪9 g，桂枝9 g，白芍9 g，生姜18 g，大枣12枚，鸡血藤15 g，苏木9 g。若患者血虚麻木明显加当归、桑枝，若肢体冷痛明显加肉桂、附子，若肢体灼热疼痛明显加知母、石膏，若血瘀明显加桃仁、红花、川芎，水煎取汁400 ml，分早晚2次服用，2组患者均连续治疗8周。

1.6 观察指标及疗效标准

1.6.1 治疗前后中医证候积分 参考2002年版《中药新药临床研究指导原则》[4]制定相应的中医症状积分量表。主症：四肢麻木、烧灼、疼痛、发凉、蚁行感、针刺感、胸闷纳呆、口渴喜饮、多食易饥、腰膝酸软、五心烦热、手足畏寒、小便频多、大便秘结。每项按权重积分记0～6分，无(0分)、轻度(2分)、中度(4分)、重度(6分)，得分越高说明症状越严重。

1.6.2 治疗前后的神经传导速度 应用三甲医疗WOND2000B型神经肌电图系统，由经过培训的专业人员在均衡室温下分别测定2组患者治疗前后正中神经及腓总神经的运动及感觉神经传导速度。

1.6.3 疗效评价标准 参照郑筱萸主编的《中药新药临床研究指导原则(试行)》中临床疗效判定标准。显效：中医临床症状、体征明显改善，且证候积分下降﹥70%；有效：症状和体征有好转，且证候积分下降30%～70%；无效：症状和体征无显著改善甚至恶化，且证候积分下降﹤30%。证候积分下降(%)=(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分×100%。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 2组患者临床疗效及治疗前后中医证候积分比较

表1显示，治疗组治疗后总有效率86.66%，对照组53.33%，2组间比较差异有统计学意义(P<0.01)。与治疗前比较，2组治疗后中医证候积分均降低(P<0.05)，且治疗组治疗后的中医证候积分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组患者临床疗效及治疗前后中医证候积分比较[例

注：P<0.01,P>0.05,P<0.05

2.2 2组治疗前后神经传导速度比较

表2显示，经治疗后2组感觉及运动神经传导速度测定结果与本组内治疗前比较都有不同程度提高，差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗组治疗后感觉及运动神经传导速度变化较对照组治疗后更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 2组治疗前后神经传导速度比较

注：与本组治疗前比较:*P<0.05；与对照组治疗后比较:△P<0.05

2.3 安全性观察

未发生过敏、肝肾损害等不良事件。

3 讨论

糖尿病周围神经病变是糖尿病较常见的慢性并发症，其病程在10年以上者，常会出现明显的临床症状[1]。目前DPN的确切发病机制尚不明确，相关研究表明多与代谢紊乱、神经营养因子缺乏、血管损伤、免疫、氧化应激等因素有关[2]。神经传导速度是目前一项广泛用于评价周围神经传导功能的无创诊断检测技术，包括运动及感觉神经传导速度的测定。若神经的髓鞘、轴索等出现病变，神经传导速度就会出现异常，尤其对于有髓鞘的粗大神经纤维较为敏感。神经传导速度测定具有客观性好、准确性高、可量化、无创无痛等优点，目前广泛应用于糖尿病周围神经病变的诊断与疗效评价。西医对于糖尿病周围神经病变的治疗以控制血糖、改善微循环、对症止痛及营养神经为主，症状改善不甚理想。

糖尿病周围神经病变属于中医学“消渴病痹症”范畴，对于糖尿病周围神经病变的证治则早有记载。如《普济方》中载: “肾消口干，眼涩阳痿，手足烦疼。”中医防治糖尿病周围神经病变指南概括DPN病机为气虚夹瘀、阴虚夹瘀，进一步发展为气阴两虚夹瘀，进而演变为阴阳两虚夹瘀，长期不愈的症结为气虚，而导致该病的主要原因为血瘀[5]，故认为贯穿糖尿病周围神经病变发展始终的是气虚血瘀。

黄芪桂枝五物汤为《金匮要略》所载方剂，具有益气温经和血通痹之功效，为治疗素体营卫不足、外受风邪所致血痹的方药,其病机与消渴病痹症之气虚血瘀的病机相近，但在活血力度上略显单薄，故加入鸡血藤及苏木加强活血养血通络之力。加味黄芪桂枝五物汤组成：黄芪9 g，桂枝9 g，白芍9 g，生姜18 g，大枣12枚，鸡血藤15 g，苏木9 g。其中黄芪益气固表，桂枝温经散寒通络，白芍、大枣、鸡血藤养血和营，生姜辛散以助桂枝，苏木通络活血，共奏益气通络温经之效。药理学亦证实，黄芪具有双向调节血糖、免疫、改善微循环作用，可帮助受损的神经细胞修复[6]；桂枝具有促进血液循环、抗血小板聚集及镇痛解痉的作用[7]；白芍具有解痉镇痛、调节血糖、清除自由基、抗炎等作用[8]；鸡血藤具有促进血细胞生成、抗血栓、较强的抗氧化、一定的降脂、调节免疫及镇痛作用[9]；苏木具有抑制免疫、抗炎、抗氧化及改善微循环的作用[10]。

高岑[11]、张敬一等[12]通过对相关文献进行Meta分析后认为，黄芪桂枝五物汤可有效治疗DPN，效果好于B族维生素，且对于感觉神经功能方面的改善优于运动神经。李红梅[13]、佘玉清等[14]均报道对糖尿病周围神经病变采用加味黄芪桂枝五物汤治疗，可有效降低血糖，改善神经营养及微循环，促使其感觉异常及肢体功能障碍得到改善，并能提高神经传导速度，证实加味黄芪桂枝五物汤对治疗糖尿病周围神经病变拥有独到性和特异性。陈国铭等[15]研究显示，黄芪桂枝五物汤中的核心化合物有槲皮素、山柰酚、儿茶素、乙酰胆碱酯酶等，其可能是通过对血糖的调节，减少胰岛素抵抗，抗氧化应激、抗炎以及促进血管内皮生长因子，增长诱导体内血管新生，从而改善微循环，缓解神经细胞缺血缺氧，并进行机体免疫调节，调控脂质代谢紊乱等机制达到治疗DPN的目的。此亦为黄芪桂枝五物汤治疗DPN的可能作用机制之一。

本研究通过比较治疗前后患者中医证候积分及神经传导速度差异，观察到与单独应用甲钴胺分散片组比较，联合应用加味黄芪桂枝五物汤组患者症状改善更明显、神经传导速度提高更多，提示应用加味黄芪桂枝五物汤治疗糖尿病周围神经病变疗效确切，未见不良反应，值得临床推广。