奥氮平血药浓度/剂量比影响因素分析及其治疗药物监测的临床应用Δ

张 明，陈宏镇，卢浩扬，陈雨晴，谢焕山，于东港，王占璋，尚德为，温预关#

(1.广州医科大学附属脑科医院/广州市惠爱医院药学部，广东 广州 510370； 2.暨南大学药学院，广东 广州 510632)

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集2018年2—7月我院采用奥氮平治疗的精神病住院患者信息，包括患者的年龄、性别、给药方案及血药浓度等。纳入标准：在我院进行奥氮平血药浓度监测的住院患者。排除标准：患者基本信息不全；采血点非稳态谷浓度；血药浓度超出实验室测定的定量范围。

1.2 血样的采集和血药浓度的测定

患者长期服用奥氮平，经过5个半衰期后体内奥氮平血药浓度达到稳态，此时采集患者血浆3～5 ml作为血药浓度监测样本。采用高效液相色谱串联质谱技术，我院已建立简洁、高效且精确的奥氮平血药浓度定量分析方法，定量范围为2～200 ng/ml，能够满足临床的基本需求[7-8]。

1.3 统计学方法

2 结果

共收集到178例患者的血药浓度监测数据，平均给药剂量为(14.14±5.79)mg/d，平均血药浓度为(41.16±24.10)ng/ml；其中28例低于参考范围，占15.73%；136例在参考范围内，占76.40%；14例高于参考范围，占2.93%。

2.1 血药浓度与其影响因素的多元线性回归分析

经SPSS 16.0软件分析得到多元线性回归方程为[Olanzapine]=-3.87+4.90(年龄)-8.37(联合用药)+1.94(给药剂量)-10.39(性别)(R2=0.266)，见表1。回归方程结果显示，仅26.6%的血药浓度变化能够通过性别、年龄、给药剂量及联合用药的变化来解释，其中给药剂量(Beta=0.470)对血药浓度的影响最大，其次为性别(Beta=0.210)及联合用药(Beta=-0.130)。

表1 多重线性回归分析：不同协变量对奥氮平血药浓度的影响Tab 1 Regression Analysis: Effect of different covariates on plasma concentration of olanzapine

2.2 性别、年龄及联合用药对奥氮平稳态血药浓度的影响

性别、年龄及联合用药对奥氮平稳态血药浓度的影响见表2。

2.2.1 性别：178例进行血药浓度监测的患者中，男性患者100例，平均给药剂量为(14.23±5.61)mg/d,血药浓度为(36.27±19.86)ng/ml，C/D为(2.68±1.31)d/L；女性患者78例，平均给药剂量为(14.04±6.05)mg/d，血药浓度为(47.43±27.51)ng/ml，C/D为(3.63±2.23)d/L。女性患者的C/D明显高于男性患者，差异有统计学意义(P<0.01)。

表2 性别、年龄及联合用药对奥氮平稳态血药浓度的影响Tab 2 Effects of gender, age and drug combination on serum drug concentration of olanzapine in patiants

注：与男性患者组比较，*P<0.01；与无联合用药组比较，#P<0.01

Note: vs. the male groups,*P<0.01; vs. no combination group,#P<0.01

2.2.2 年龄：本研究共纳入16例未成年患者、157例成年患者及5例老年患者。老年患者的平均日给药剂量明显低于未成年、成年患者，三者的C/D分别为(2.09±0.89)、(3.20±1.89)和(2.89±0.67)d/L，三者的差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2.3 联合用药：临床用药中，医师常通过联合用药的方式提高药物的治疗效果。本研究中，患者的主要合用药物为利培酮、丙戊酸钠，其他合用药物包括阿立哌唑、艾司西酞普兰、碳酸锂及氨磺必利等。奥氮平单独用药、联合利培酮及联合丙戊酸钠的C/D分别为(3.83±1.90)、(3.54±2.53)及(2.46±0.89)ng/ml；奥氮平联合丙戊酸钠的C/D明显低于单独用药、联合利培酮，差异均有统计学意义(P<0.01)。另外，6例患者存在奥氮平与氯氮平联合应用的情况，C/D为(2.62±0.51)ng/ml，明显低于单用奥氮平的C/D，但差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

本研究通过多重线性回归分析方法，探讨了性别、年龄、给药剂量及联合用药对血药浓度的影响，结果显示，4个协变量仅能解释26.6%的血药浓度变化，表明奥氮平血药浓度的影响因素复杂，奥氮平药动学存在较大的个体差异，因此，推荐临床服用奥氮平的患者进行常规血药浓度监测。许多研究结果表明，吸烟对奥氮平血药浓度具有显著的影响[9]。虽然本研究收集到了患者是否存在吸烟的嗜好，但是由于吸烟患者的样本量不足，且日吸烟数量不同代谢酶活性也相差较大，因此，本研究未纳入该协变量。另外，代谢酶的基因型也是重要的影响因素[10]。

本研究进一步探讨了性别、年龄、各类联合用药的差异对奥氮平C/D的影响。在多元线性回归分析中，4个协变量中剂量对血药浓度的影响最大，以C/D作为观察指标能够避免剂量差异影响分析结果。首先，性别是影响血药浓度的重要因素，女性患者的C/D明显高于男性患者，差异具有统计学意义(P<0.01)。已有研究报道了性别差异对奥氮平血药浓度的影响[11]。这种差异可以归结于不同性别患者肝血流量、肝药酶活性等的差异。在分析不同年龄患者血药浓度的差异时发现，年龄对血药浓度的影响并不是特别显著，在多重线性回归分析中也体现出此观点。

联合用药的现象在临床上非常普遍，利用药物的协同作

用可以提高临床治疗效果，奥氮平与丙戊酸联合应用已被证实对抑郁、狂躁以及自杀倾向患者的治疗效果优于单用丙戊酸或碳酸锂[12-13]。奥氮平与丙戊酸钠之间存在显著的药动学相互作用，奥氮平联合丙戊酸患者的奥氮平C/D明显低于单用奥氮平者，表明合用丙戊酸钠会显著降低奥氮平的血药浓度。研究结果表明，丙戊酸钠通过诱导肝药酶、胃肠道P-糖蛋白的表达等方式降低奥氮平的血药浓度[14]。临床应用奥氮平的患者在合用丙戊酸钠后应进行血药浓度监测，并根据实际情况调整给药剂量。值得注意的是，在6例氯氮平联合奥氮平患者的血药浓度样本中，也观察到奥氮平具有较低的C/D，但与单用奥氮平者的C/D相比，差异无统计学意义(P>0.05)。由于样本量较小，无法得出明确的结论，有待进一步研究。

综上所述，奥氮平具有较大的个体间药动学差异，且血药浓度影响因素复杂，推荐患者进行常规的治疗药物监测，医师应结合血药浓度及临床疗效、调整优化给药方案。