小分子靶向药物吉非替尼对晚期非小细胞肺癌患者凝血功能及疗效的影响Δ

韩 磊，宋春青，张 颖，张志国

(北京市大兴区人民医院肿瘤科，北京 102600)

随着生活环境以及生活方式的改变，肿瘤的患病率逐渐升高。肺癌是一种较为常见且严重的恶性肿瘤[1]。世界卫生组织根据肺癌疾病的发展、临床治疗及预后结果，将肺癌分成小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。NSCLC在临床上较常见，其患者数约占肺癌患者数的80%[2]。临床上，大部分NSCLC患者在确诊时已发展到了晚期，往往错失了最佳的手术治疗时间，因此，小分子靶向药物的研发和临床应用是当前的一个研究热点[3-4]。对于晚期NSCLC患者，恶性肿瘤分泌的一些细胞因子会导致凝血功能异常，并能够直接影响到患者的治疗预后[5]。本研究主要探讨小分子靶向药物吉非替尼对晚期NSCLC患者凝血功能及疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 资料来源

随机选取2017年8月至2018年8月北京市大兴区人民医院(以下简称“我院”)收治的晚期NSCLC患者60例作为观察组，选取同期在我院进行健康体检的60例正常受检者作为对照组。纳入标准：观察组中纳入的所有患者均符合《中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》中NSCLC的诊断标准，并明确进行诊断；均经过细胞学、病理学检查并确诊为ⅢB—Ⅳ期，基因检测有敏感突变。排除标准：伴有原发性严重心、肝、脑及肾等器官功能不全者；存在其他系统和(或)器官的严重疾病者；对治疗所用药物或药物成分存在过敏反应者；临床资料缺失或不完整者。观察组患者中，男性42例，女性18例；年龄47～76岁，平均(55.23±4.16)岁；平均体质量指数(BMI)(22.56±4.77)kg/m2。对照组人群中，男性40例，女性20例；年龄47～77岁，平均(55.41±4.42)岁；平均BMI(22.73±4.80)kg/m2。两组研究对象性别、年龄及BMI等基线资料的均衡性较高，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，纳入研究对象均签署知情同意。

1.2 方法

分析两组研究对象的临床资料。观察组患者予以吉非替尼片(规格：0.25 g)治疗，1次0.25 g，1日1次，用药60 d。治疗前后，检测两组研究对象的凝血功能并记录。

1.3 观察指标

比较观察组患者治疗前后和对照组患者的凝血功能指标水平，记录治疗期间观察组患者不良事件发生情况。凝血功能指标包括凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、凝血活酶时间(APTT)、D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原(FIB)、血小板(PLT)、血小板比容(PCT)、血小板分布宽度(PDW)、平均血小板体积(MPV)以及血小板比率(P-LCR)等。凝血功能指标检测方法：所有研究对象于检测当日清晨保持空腹状态，抽取静脉血5 ml，通过3 000 r/min高速离心机离心15 min以分离血清，将处理后的样本置于-70 ℃的冰箱中储存备测。其中，TT、PT、APTT及FIB表达水平均采用凝固法进行检测，D-D表达水平应用酶联免疫吸附法进行检测，PLT、PDW、MPV及P-LCR表达水平均通过全自动血常规分析仪进行分析检测。

1.4 疗效评定标准

按照实体瘤疗效评价标准RECIST(1.1版)评定临床疗效。完全缓解(complete response，CR)：所有可见病灶完全消失，至少维持4周以上；部分缓解(partial response，PR)：基线病灶长径总和缩小30%，维持4周以上，无任何病灶进展，无任何新病灶出现；疾病稳定(stable disease，SD)：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达疾病进展(progressive disease，PD)；PD：基线病灶长径总和增加20%或出现新病灶。客观缓解率=(CR病例数+PR病例数)/总病例数×100%；疾病控制率=(CR病例数+PR病例数+SD病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组研究对象TT、PT、APTT、D-D及FIB水平比较

观察组患者的TT、PT及APTT明显长于对照组，D-D、FIB水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；与治疗前比较，治疗后，观察组患者的PT明显延长，D-D、FIB表达水平明显升高，APTT、TT明显缩短，与治疗前的差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组研究对象TT、PT、APTT、D-D及FIB水平比较Tab 1 Comparison of TT, PT, APTT, D-D and FIB levels

注：t1、P1为观察组治疗前与对照组比较；t2、P2为观察组治疗后与对照组比较

Note:t1andP1indicate the comparison between the observation group before treatment and the control group;t2andP2indicate the comparison between the observation group after treatment and the control group

2.2 两组研究对象PLT、PCT、PDW、MPV及P-LCR水平比较

观察组患者PLT、PCT水平明显高于对照组，PDW、MPV及P-LCR水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；与治疗前比较，治疗后，观察组患者PLT水平明显升高，PDW、MPV、PCT及P-LCR水平明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组研究对象PLT、PCT、PDW、MPV及P-LCR水平比较Tab 2 Comparison of PLT, PCT, PDW, MPV and P-LCR

注：t1、P1为观察组治疗前与对照组比较；t2、P2为观察组治疗前后比较

Note:t1andP1indicate the comparison between the observation group before treatment and the control group;t2andP2indicate the comparison of the observation group before and after treatment

2.3 观察组患者的近期疗效与不良事件发生情况

治疗后，观察组60例患者中，CR 3例，PR 16例，SD 37例，PD 4例，客观缓解率为31.67%，疾病控制率为93.33%。治疗10～28 d，有3例患者发生静脉血栓，不良事件发生率为5.00%。

3 讨论

相较于健康者，恶性肿瘤疾病患者的凝血功能指标水平均存在一定的差异，其原因可能与肿瘤所致凝血-纤溶系统紊乱存在较大关联性[5]。凝血功能异常在NSCLC患者中较常见，且与病情的严重程度、淋巴结转移关系密切[6-7]。

本研究结果显示，与对照组健康人群比较，观察组晚期NSCLC患者的TT、PT及APTT明显更长，D-D、FIB水平明显更高，PDW、MPV及P-LCR水平明显更低，即晚期NSCLC患者的凝血功能相比于健康人群处于一个高凝的状态，与田春艳等[8]的研究结果相似。另外，本研究加入了吉非替尼对PCT的影响(PCT为MPV与PLT的乘积)，即血小板之间的相互聚集离散度的指标，从另一个角度反映了血小板的对凝血功能的影响。目前，靶向治疗已成为肺癌治疗的重要环节，但也存在许多不良反应[9-10]。有研究报道，恶性肿瘤患者在应用放化疗或靶向治疗后，静脉血栓发生率明显升高[11-12]。本研究中，经吉非替尼治疗后，观察组患者的PT明显延长，D-D、FIB表达水平也明显升高，APTT、TT明显缩短，与治疗前的差异均有统计学意义(P<0.05)；3例患者发生静脉血栓，不良事件发生率为5.00%，与以往的报道结果基本相符[13]。吉非替尼是化学合成的针对表皮生长因子受体的一种靶向治疗药物，在治疗的同时也会对血管的内皮细胞产生一定损害，加快其中促凝因子的释放[14-15]。同时，吉非替尼对纤溶系统功能也存在一定的抑制效果，故在应用吉非替尼治疗中患者可长期保持高凝状态，从而增加了静脉血栓的发生概率。

综上所述，晚期NSCLC患者的凝血功能多存在异常，且经过吉非替尼治疗后虽然症状得到较好的缓解，但凝血功能异常程度出现加剧，并有进一步增加静脉血栓形成的风险。因此，在使用吉非替尼治疗的同时，应密切监测患者的相关凝血功能指标水平，及时予以干预措施，以防止静脉血栓形成。