抑郁症患者静息态功能磁共振与睡眠结构研究

赖明君　潘小平　魏新华　郑浩　任继亮　徐向东　周进

【摘要】 目的：研究抑郁症患者睡眠结构特征和静息态脑部活动特征。方法：选取首发单相抑郁症患者19例为病例组、体检健康者10例为对照组。两组均行静息态功能磁共振成像扫描（rfMRI）和睡眠脑电图检查，磁共振采用局部一致性法（ReHo）和低频振幅法（ALFF）分析，比较两组检查结果。结果：病例组睡眠潜伏期长于对照组，睡眠效率、N3期和REM期比例均低于对照组，N1、N2期比例高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）;与对照组相比，病例组左梭状回、左小脑后叶ReHo值降低，右顶上小叶、左楔前叶、右枕叶舌回ReHo值升高，右额叶直回、右枕叶舌回、左小脑后叶、右小脑前叶ALFF值降低，右楔叶ALFF值升高，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：伴睡眠障碍的首发单相抑郁症患者存在多区域脑功能异常。

【关键词】 抑郁; 睡眠; 静息态功能磁共振; 睡眠脑电图

【Abstract】 Objective：To study the characteristics of sleep structure and resting brain activity in patients with depression.Method：A total of 19 patients with first-episode unipolar depression were selected as case group and 10 healthy persons as control group.Resting-state functional magnetic resonance imaging（rfMRI） and sleep electroencephalogram were performed in both groups，and ReHo and ALFF were used for magnetic resonance analysis.The results of two groups were compared.Result：The sleep latency of case group was longer than that of control group，sleep efficiency，the proportion of N3 and REM stages were lower than those of control group，and the proportion of stage N1 and N2 was higher than that of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Compared with the control group，the ReHo values of left fusiform gyrus and left posterior cerebellar lobe decreased，the ReHo values of right superior parietal lobe，left precuneus and right occipital lobe lingual gyrus increased，the ALFF values of right frontal lobe straight gyrus，right occipital lobe lingual gyrus，left posterior cerebellar lobe and right anterior cerebellar lobe decreased，and the ALFF values of right cuneus increased，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Patients with first-episode unipolar depression with sleep disorders have multiple regional brain dysfunction.

【Key words】 Depression; Sleep; Resting-state functional magnetic resonance imaging; Polysomnography

First-authors address：Guangzhou First Peoples Hospital，Guangzhou 510180，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.03.006

失眠和抑郁癥两者关系密切，一方面，失眠是抑郁症常见的主诉和治疗后的残留症状;另一方面，失眠是抑郁症的危险因素，这两者可能有某些共同的脑功能网络异常。静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rfMRI）可以无创性研究静息状态下脑区的功能活性，广泛用于神经精神疾病的研究中。rfMRI有许多数据后处理方法，其中局部一致性法（regional homogeneity，ReHo）可反映脑区的局部一致性[1]，低频振幅法（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）可反映脑区神经元自发活动的能量水平[2]，两者结合可从不同角度进行研究。多导睡眠脑电图监测（polysomnography，PSG）可以对睡眠结构进行详细的分析和诊断，是研究睡眠结构改变的客观指标。本研究采用rfMRI和PSG相结合的方法，研究伴有失眠主诉的首发单相抑郁症患者的睡眠结构和脑功能改变，可能是探索情绪和睡眠障碍的脑功能网络异常的一个有效方法。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年10月-2014年4月本院收治的首发单相抑郁症患者19例为病例组，另选取本院体检健康者10例为对照组。纳入标准：病例组有失眠的主诉，首次发病，符合DSM-5单相抑郁症诊断标准;对照组不符合DSM-5任何精神障碍的诊断标准，睡眠良好，入组前1个月未服用过任何药物;年龄18～75岁。排除标准：病例组既往及现患其他精神疾病史，其他器质性疾病所致的抑郁;对照组有精神疾病史或一级亲属中有精神疾病史，有器质性疾病。患者均为右利手，均自愿参加并签署知情同意书，且本研究已经院伦理委员会审核批准。

1.2 方法

1.2.1 收集资料 统计两组的临床资料以及病例组的汉密顿抑郁量表24项评分（Hamilton Depression Scale，HAMD）、匹兹堡睡眠量表评分（Pittsburgh sleep quality index，PQSI）。

1.2.2 PSG检查 使用尼高力公司Alliancework多导睡眠仪对两组行PSG检查，根据美国睡眠协会发布的睡眠分析标准，记录和分析的主要参数有：睡眠潜伏期、总睡眠时间、睡眠效率、非快动眼睡眠1期（N1）和2期（N2）比例、非快动眼睡眠3期（慢波睡眠期，N3）比例、快动眼睡眠期（REM）比例、REM潜伏期等。

1.2.3 rfMRI检查 两组均行rfMRI检查。（1）数据采集：采用3.0T MR成像系统。结构像扫描采用3D预磁化快速梯度回波序列（MPRAGE）模式，TR/TE=2 530 ms/2.34 ms，FOV=256 mm×224 mm，矩阵=256×256，层厚1 mm，无间隔，时间点为1;rfMRI扫描采用回波平面成像（EPI）序列，TR/TE=2 500 ms/21 ms，FOV=220 mm×220 mm，矩阵64×64，体素大小为3.5 mm×3.5 mm×3.15 mm，反转角90°，连续扫描33层，无间隔，时间点为180，扫描时间372 s。（2）数据处理。①ReHo分析：使用DPARSF 2.2软件进行，时间校正、头动校正、空间标准化、去线性漂移及滤波（0.01～0.08 Hz）。经过上述预处理后，采用REST软件，用肯德尔和谐系数（Kendalls coefficient of concordance，KCC）表示所选取的体素与其邻近的体素的ReHo值，将每个体素ReHo值除以全脑ReHo均值，然后进行空间平滑（全宽半高为4 mm×4 mm×4 mm）。②ALFF分析：预处理步骤ReHo基本相同，最后一步不滤波，改为平滑处理，然后计算所有频率点上一个频段（0.01～0.08 Hz）内幅值的平均值，得到每个个体的ALFF图。

1.3 统计学处理 使用SPSS 23.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验;rfMRI检查结果比较使用REST工具包中的两样本t检验，每位受试者的年龄、性别作为协变量加以去除，采用AlphaSim进行多重比较校正（体素大小为18个，体积为486 mm3），以P<0.05為差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 病例组男7例，女12例;平均年龄（46.21±17.01）岁;平均病程（5.78±2.51）年;HAMD评分（24.50±5.38）分;PSQI评分（12.27±3.77）分。对照组男5例，女5例;平均年龄（53.20±11.56）岁。两组患者性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组PSG检查结果比较 病例组睡眠潜伏期长于对照组，睡眠效率、N3期和REM期比例均低于对照组，N1、N2期比例高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），两组总睡眠时间、REM潜伏期比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3 两组rfMRI检查结果比较 与对照组相比，病例组左梭状回、左小脑后叶ReHo值降低，右顶上小叶、左楔前叶、右枕叶舌回ReHo值升高，右额叶直回、右枕叶舌回、左小脑后叶、右小脑前叶ALFF值降低，右楔叶ALFF值升高，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2、3。

3 讨论

近年来，随着脑部影像学的发展，强烈提示抑郁症可能是神经网络异常导致的神经功能调节异常[3]，而非单一脑部局灶性病变所导致。本研究采用了rfMRI的ReHo分析法和ALFF分析法，分别从不同角度反映脑区活性。结合PSG研究可以客观的评价患者的睡眠情况，进一步细分其睡眠结构，有助于抑郁情绪和睡眠机制的研究。本研究结果显示，病例组睡眠潜伏期长于对照组，睡眠效率、N3期和REM期比例均低于对照组，N1、N2期比例高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），两组总睡眠时间、REM潜伏期比较差异均无统计学意义（P>0.05），与既往研究基本一致[4-5]。提示伴睡眠障碍的抑郁症患者存在入睡困难，浅睡眠增多，深睡眠较少，睡眠效率低，这与患者自我感觉睡感缺乏，次日疲倦感有关。同时，这组患者的磁共振特点表现为楔前叶、梭状回、顶上小叶、枕叶、小脑的功能活性异常，下面予以逐一讨论。

默认网络是目前抑郁症研究中最受关注的神经网络[6]。默认网络主要由三大部分组成：腹内侧前额叶皮质（与情绪加工有关）、背内侧前额叶皮质（与自我参照有关）以及后扣带回/楔前叶/外侧顶叶皮质（与回忆既往的经历有关）。楔前叶是其重要组成部分之一，一些fMRI的Meta分析报道了首发单相抑郁症患者中存在楔前叶的活性减弱[7-8]。Qiu等[9]发现单相抑郁症患者楔前叶ALFF值异常，并与HAMD评分的认知障碍指数呈显著相关。此外，默认网络亦与睡眠存在一定的关系，许多失眠患者的fMRI研究亦发现有默认网络的异常[10]。本研究结果显示，与对照组相比，病例组左侧楔前叶ReHo值增高（P<0.05），提示伴睡眠障碍的首发单相抑郁症患者可能存在楔前叶异常，可能与默认网络有关。

研究认为，前额叶皮层、前扣带回、岛叶等边缘结构组成情绪调节环路，调节情绪和认知[11]。右额叶直回作为眶额叶皮质（orbital frontal cortex，OFC）的一部分，是其要组成部分。OFC被认为与情绪处理、控制冲动等神经功能有关。外界和身体的信息输入至OFC，经其整合和初步分析后输送内侧前额叶皮质以指导行为[12]。OFC也通过抑制与负面的信息相关的神经元活动，以控制行为[13]。结构影像学的研究表明，抑郁症患者额叶存在体积和皮层厚度的改变，而且眶额叶体积在额叶各区中体积减小的程度最多[14]。本研究结果显示，与对照组相比，病例组右额叶直回的ALFF值减低（P<0.05），提示功能活性不足。前额叶功能异常会导致对边缘系统控制不足，及引起情绪调节环路的异常，加强了患者入睡前对睡眠的预期焦虑，进一步加重睡眠障碍。

梭状回位于颞叶，是面部信息处理中心[15]。Wang等[16]用基于体素的形态学分析发现，正常人和抑郁症患者分辨出可怕面部特征的效率与左梭状回的灰质体积相关。本研究结果显示，与对照组相比，病例组左侧梭状回ReHo值降低（P<0.05），这可能与抑郁症患者更倾向于选择感知负性信息有关，导致抑郁症状的产生与持续。

顶上小叶是背侧注意网络的重要部分，被认为与自上而下的、目标驱动的注意力、记忆提取、空间任务处理等有关[17]。本研究结果显示，与对照组相比，病例组右顶上小叶ReHo值增高（P<0.05），提示存在顶上小叶功能异常，可能与患者的脑注意网络异常，注意、学习和记忆等认知能力下降有关。

枕叶是视觉认知网络的重要组成部分，主要参与视觉信息的接收和整合、面部和情绪的识别等[18]。本研究结果显示，与对照组相比，病例组枕叶（楔叶和舌回）的静息状态下活性异常（P<0.05），提示存在视觉信息整合异常。

另外，本研究还发现患者左小脑后叶、右侧小脑前叶功能异常（P<0.05）。目前有关神经解剖研究表明，扣带回、前额叶、下丘脑等亦与小脑存在神经纤维连接[19]。故小脑可能也参与了认知和情绪调节的过程。一些研究也发现抑郁症患者存在小脑功能异常[20-21]，本研究进一步证实了这一点。

综上所述，本研究发现伴睡眠障碍的首发单相抑郁症患者静息状态下存在多个区域、多个神经网络的异常，包括梭状回、顶上小叶、楔前叶、枕叶、小脑等。本研究亦存在不足之处：目前的技术限制难以发现脑干蓝斑等较细微结构的异常，笔者将加大病例数、优化数据处理方法继续研究。

参考文献

[1] Zang Y，Jiang T，Lu Y，et al.Regional homogeneity approach to fMRl date analysis[J].Neuroimage，2004，22（1）：394-400.

[2] Zou Q H，Zhu C Z，Yang Y，et al.An impmved approach to detec tion of amplitude of low.frequency fluctuation（ALFF）for restiasstate fMRI：Fractional ALFF[J].J Neurosci Methods，2008，172（1）：137-141.

[3] Mulders P C，van Eijndhoven P F，Schene A H，et al.Resting-state functional connectivity in major depressive disorder：A review[J].Neurosci Biobehav Rev，2015，56：330-344.

[4]劉振静，郭乃爽，高安民.抑郁患者多导睡眠脑电图研究[J].四川精神卫生，2014，27（5）：478-480.

[5] Hein M，Senterre C，Lanquart J P，et al.Hyperarousal during sleep in untreated，major depressed subjects with prodromal insomnia：A polysomnographic study[J].Psychiatry Res，2017，258：387-395.

[6] Raichle M E.The brains default mode network[J].Annu Rev Neurosci，2015，38：433-447.

[7] Zhong X，Pu W，Yao S.Functional alterations of fronto-limbic circuit and default mode network systems in first-episode，drug-naive patients with major depressive disorder：A meta-analysis of resting-state fMRI data[J].J Affect Disord，2016，206：280-286.

[8]李业宁，张爱霞，张克让.抑郁症患者大脑局部一致性静息态磁共振成像的meta分析[J].中华行为医学与脑科学杂志，2017，26（4）：379-384.

[9] Qiu M，Zhang H，Mellor D，et al.Aberrant Neural Activity in Patients With Bipolar Depressive Disorder Distinguishing to the Unipolar Depressive Disorder：A Resting-State Functional Magnetic Resonance Imaging Study[J].Front Psychiatry，2018，9：238.

[10] Marques D R，Gomes A A，Caetano G，et al.Insomnia Disorder and Brains Default-Mode Network[J].Curr Neurol Neurosci，2018，18（8）：45.

[11] Watters A J，Korgaonkar M S，Carpenter J S，et al.Profiling risk for depressive disorder by circuit，behavior and self-report measures of emotion function[J].J Affect Disord，2018，227：595-602.

[12] Rolls E T.The roles of the orbitofrontal cortex via the habenula in non-reward and depression，and in the responses of serotonin and dopamine neurons[J].Neurosci Biobehav Rev，2017，75：331-334.

[13] Chang C H，Grace A A.Inhibitory Modulation of Orbitofrontal Cortex on Medial Prefrontal Cortex-Amygdala Information Flow[J].Cereb Cortex，2018，28（1）：1-8.

[14]周儒白，趙国庆，林晔喆，等.抑郁症脑结构影像学研究进展[J].上海交通大学学报（医学版），2016，36（10）：1508-1512.

[15] Muller V I，Hohner Y，Eickhoff S B.Influence of task instructions and stimuli on the neural network of face processing：An ALE meta-analysis[J].Cortex，2018，103：240-255.

[16] Wang Y，Guo N，Zhao L，et al.The structural and functional correlates of the efficiency in fearful face detection[J].Neuropsychologia，2017，100：1-9.

[17] Zeng H，Weidner R，Fink G R，et al.Neural correlates underlying the attentional spotlight in human parietal cortex independent of task difficulty[J].Hum Brain Mapp，2017，38（10）：4996-5018.

[18] Wang Y，Zhong S，Jia Y，et al.Interhemispheric resting state functional connectivity abnormalities in unipolar depression and bipolar depression[J].Bipolar Disord，2015，17（5）：486-495.

[19] Phillips J R，Hewedi D H，Eissa A M，et al.The cerebellum and psychiatric disorders[J].Front Public Health，2015，3：66.

[20] Zhou M，Hu X，Lu L，et al.Intrinsic cerebral activity at resting state in adults with major depressive disorder：A meta-analysis[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2017，75：157-164.

[21]陈观茂，赵莲萍，贾艳滨，等.抑郁症未治疗患者静息态脑功能连接强度的研究[J].中华精神科杂志，2017，50（5）：377-382.

（收稿日期：2018-10-18） （本文编辑：董悦）