基于数据挖掘分析刘尚义教授治疗鼻咽癌用药经验研究

李娟，杨柱，龙奉玺，王镜辉，郭斌，唐东昕

1.贵州中医药大学，贵阳 贵州 550002 2.贵州中医药大学第一附属医院，贵阳 贵州 550002

鼻咽癌是指被覆鼻咽腔表面的上皮或鼻咽隐窝上皮发生的上皮恶性肿瘤。鼻咽癌具有明显的地域性，世界范围内鼻咽癌高发于以下几个区域：中国华南及东南亚的一些国家，特别是广东省，因此鼻咽癌又有“广东癌”之称；其次是加拿大西部及美国阿拉斯加；第三位则发生在非洲北部及西北部的一些国家。世界范围内男女发病比例为（2～10）∶1。我国鼻咽癌同样有地域性，西部、北部发病率低，南部、东部较高，广东、海南、广西、福建、湖南、江西6个省是鼻咽癌的高发区，特别是广东省的肇庆、佛山、广州。其发病多与人疱疹病毒感染、饮食、遗传及环境因素有关[1]。

国医大师刘尚义教授行医数十载，在治疗恶性肿瘤方面有丰富的临证经验，刘教授理论扎实，经验丰富，擅长用中药防治肿瘤的发生、发展。本研究基于数据挖掘以探讨刘尚义教授治疗鼻咽癌的临床用药特点，为临床提供新的思路。研究运用中国中医科学院中医药信息研究所最新数据挖掘分析软件--古今医案云平台V1.4.13软件。该软件具有导入及保存医案、标准化、数据挖掘分析、医案共享等功能，为中医临床用药规律分析提供了可靠的方式。研究采用此软件对刘尚义教授治疗“鼻咽癌”用药规律进行数据挖掘与分析，探讨其治疗本病的经验与规律。

1 资料与方法

1.1 医案来源

2014年1月1日至2018年7月15日于贵阳中医学院第一附属医院刘尚义教授门诊就诊且经病理学确诊为鼻咽癌且符合中医“上石疽”诊断的医案共913例。

1.2 纳入标准

①一般资料完整，一般资料包括：姓名、性别、年龄、诊次、病史、症状、舌苔脉象、诊断、证型、治则治法、处方及用量用法。②诊断为“上石疽”的医案。

1.3 排除标准

①中药用法为外用者；②重复出现。

1.4 方法

1.4.1 数据收集与规范化处理

将纳入医案按照软件格式制作出Excel表格，并将表格导入古今医案云平台V1.4.1软件中，构建出数据库并保存。选择该软件中的“医案标准化”模块进行标准化处理。依据《中药大辞典》和《中药学》标准规范化，如“吴萸”规范化为“吴茱萸”；“大云”规范化为“肉苁蓉”。中药药名参照《中华人民共和国药典》[2]标准。

1.4.2 数据分析

将标准化后的医案导入分析池，然后选择“数据挖掘与分析”模块对医案进行分析。包括病案的基本信息、诊断、证型、治则治法、药物、用量等。分析用药频次、证型频次、症状频次，药对，组方规律，关联度及多维度。

2 结果

研究共录入医案912份，其中男性526例，女性384例；好发年龄段为：30～39岁共145例，20～29岁共24例，10～19岁共5例。

2.1 中医症状统计

对913个医案进行了中医症状模块分析，结果提示共涉及症状78个，总共出现频次6781次，核心症状如下：鼻塞、流涕、头痛、耳鸣、五心烦热、少气懒言、口燥咽干、舌红等，百分比与出现频次如表1。

2.2 中药统计

对913个医案进行了中药模块分析，结果提示共涉及中药289味，总共使用频次13102次，用药频次排名前30的依次为：莪术、冬凌草、鳖甲、玉竹、石斛、苍耳子、猫爪草、黄精、蜈蚣、葎草、桔梗、当归、桑椹、生地黄等，百分比与出现频次如表2。

表1 中医核心症状分析

2.3 中医证型分析

对913个医案进行了中医证候模块分析，结果提示共涉及证型8个，总共出现频次6781次，多出现以下证型：气阴两虚证、阴虚内热证、痰湿证、阴虚毒蕴证、痰瘀交阻证、阴阳两虚证、气滞证、肾阳亏虚证等如表3。

2.4 治则治法分析

对913个医案进行了中医证候模块分析，结果提示共涉及中医治则治法19个，总共出现频次2889次，鼻咽癌的治则治法频次排名如下：益气养阴，软坚散结；滋阴清热，软坚散结；化痰除湿，滋阴散结；滋阴清热，解毒散结；化痰祛瘀，软坚散结；滋阴潜阳；行气散结；温补肾阳，软坚散结等如表4。

2.5 药对关联分析

对913例医案进行关联度分析，将置信度与关联度分别设置为0.54，0.5。置信度为当A出现时B出现的概率，支持度为A与B同时出现的概率。如表5。

2.6 组方规律分析

2.6.1 药物核心组合

对913个医案进行了中药配伍模块分析，基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析：以改进的互信息法的药物间关联度分析结果为基础，按照相关度与惩罚度约束，基于复杂系统熵聚类，演化出3味药核心组合（见表6）。

表2 中药频次统计分析

表3 913则医案鼻咽癌中医证型分析

表4 鼻咽癌中医治则治法分析

2.6.2 新方组合

基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析：在以上核心组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类算法得到2个新处方（见表7）。

2.7 药对分析

对913个医案进行药对分析，前7位依次为：冬凌草，醋鳖甲；冬凌草，莪术；醋鳖甲，莪术；冬凌草，玉竹；玉竹，石斛；醋鳖甲，玉竹；冬凌草，石斛；冬凌草，苍耳子；醋鳖甲，石斛；醋鳖甲，苍耳子；莪术，苍耳子；莪术，玉竹；莪术，石斛；玉竹，苍耳子；石斛，苍耳子。高频药物组合见表8。

表5 药物关联分析

表7 基于复杂系统熵聚类治疗鼻咽癌的新方

表8 药对高频组合

2.8 聚类分析

3 讨论

中医学中没有明确的鼻咽癌病名，鼻咽是西医学中解剖名词，根据鼻咽癌的症状可将其归属于中医的“鼻渊”、“控脑砂”、“耳鸣证”、“上石疽”、“失荣”等范畴。《黄帝内经》[2]提出“颃颡”，而后元·滑寿《十四经发挥》[3]对“颃颡”解释为软口盖后部，等同于西医“鼻咽”。《灵枢·经脉》[4]：“肝足厥阴之脉，起于大指丛毛之际，……入颃颡”，根据肝经循行路线，“颃颡”走向部位应该是穿颅中窝出眶上裂到额部，向下则与咽后、颈部淋巴结相连。前者是鼻咽癌颅底浸润部位，后者为淋巴结转移部位。《素问·气厥论》[5]：“鼻渊者，浊涕不下止也，传为衄蔑、瞑目。”《医宗金鉴》[6]：“鼻窍中时流黄色浊涕……若久而不愈，鼻中淋沥腥秽血水，头眩晕而痛者，必系虫蚀脑也，即名控脑砂”，又曰：“石疽生于颈旁，坚硬如石色照常；肝郁凝结于经络，溃后法依瘰疬疮”。其病因分为内外因两个方面，外因为感受湿热毒邪所致，内因多为情志失调，饮食不节，正气不足有关。根本病机为先天禀赋不足，后天正气亏虚，脏腑功能虚弱。气运无力，痰饮水湿不化，气滞血瘀痰凝，阻结于鼻咽而成，本病阴虚致实，因实更虚，终致虚实夹杂。

刘教授常用药物组合为莪术、冬凌草、鳖甲。《本草经疏》曰：鳖甲主消散者以其味兼乎平，平亦辛也，咸能软坚，辛能走散，故《本经》亦曰其主症瘕、坚积、……恶肉。莪术性温味辛、苦，归肝、脾经，具有破血祛瘀，行气止痛，可用于痰湿、瘀血凝结而成的癥瘕癖块。现代药理证明其有效成分有阻滞细胞周期、调控基因表达、抑制端粒酶活性等作用，从而杀死癌细胞[12]。冬凌草性味苦、甘、微寒，归肺、胃、肝经，具有清热解毒，活血止痛的功效。现代药理证明其可通过阻遏细胞周期、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤凋亡等途径发挥抗肿瘤的作用[13]。莪术性温，鳖甲性微寒，一味辛而走散属阳，一味咸而补益属阴，一滋阴散结，一行气破血，两药合用，寒温相宜，阴阳相适，祛邪而不伤正。由于各种毒邪易于裹挟热毒而形成癌毒，刘教授在使用补虚、化瘀、利湿、祛痰、疏肝等诸多治法的同时，均佐以清热解毒之品[4]，故在此亦使用冬凌草，攻其肿瘤阳热，散其肿瘤瘀滞。三药合用，方可滋阴、散结、活血、清热、解毒，攻补兼济，具有“消、清、补”之势。演化而得到的方1由猫爪草、葎草、生地黄、黄精、桑葚、肉苁蓉、蜈蚣组成，具有益气养血清热的功效，此新方体现了刘教授“消、清、补”的思想。方2由苍术、厚朴、草豆蔻、山银花（金银花）、当归组成，具有清热活血，化痰除湿功效。临床可根据实际情况，分拆使用。

通过数据挖掘分析探索鼻咽癌的症状群与证候类型等关键问题，并对刘尚义教授治疗鼻咽癌的核心药物、治则治法及临证思路等加以评述和探析，提示了“养阴解毒”的核心治疗法则；并指出鳖甲、莪术、玉竹、石斛、苍耳子等在鼻咽癌治疗中的重要性，为鼻咽癌的诊疗提供依据，同时也为中医医案的研究提供思路与方法学上的借鉴。通过研究得出刘教授治疗“上石疽”多用益气养阴，清热解毒，软坚散结之品，揭示了刘教授不仅注重药物之间有效组合，更注重各组合药对之间的剂量配比。这些用药理念和经验智慧，具有重要的理论价值和实践意义，必将对临床用药产生深远的影响。