溴虫腈中间体2-（对氯苯基）-5-三氟甲基吡咯-3-腈的合成进展

2019-08-12戴佳亮陈明炎项文勤张勇耀赵卫娟

有机氟工业 2019年2期

戴佳亮陈明炎项文勤张勇耀赵卫娟

（浙江省化工研究院有限公司,浙江杭州310023）

0 前言

溴虫腈,又名除尽,是美国氰胺公司于20世纪80年代后期发现并开发的芳基吡咯类杀虫杀螨剂,英文通用名Chlorfenapyr,商品名为除尽、Pirate、Stalker、Alert（美国氰胺公司）及 Kotetsu（日本三菱公司）等。化学名4-溴-2-（4-氯苯基）-1-乙氧基甲基 -5-（三氟甲基）吡咯 -3-腈,CAS号122453-73-0。溴虫腈属中低毒农药,具有触杀、胃毒作用,经大田多年试验及实际应用表明,对鳞翅目、同翅目和鞘翅目等目中的70多种害虫都有极好的防效。其结构式如下：

2-（对氯苯基）-5-三氟甲基吡咯-3-腈（CAS号122454-23-3）是溴虫腈和曲洛比利合成的关键中间体,其经溴化后可得到曲洛比利,乙氧甲基化得到溴虫腈原药。以α-对氯苯基甘氨酸、对氯苄胺和对氯苯甲醛等不同化合物为起始原料,对2-（对氯苯基）-5-三氟甲基吡咯-3-腈的制备进行综述,文中以代号1表示2-（对氯苯基）-5-三氟甲基吡咯-3-腈。其结构式如下：

1 合成进展

溴虫腈前一步中间体曲洛比利（Tralopyril,溴代吡咯腈）,化学名4-溴-2-（4-氯苯基）-5-三氟甲基-1H-吡咯-3-甲腈）,CAS号122454-29-9,是由巴斯夫公司报道的灭钉螺剂,其也作为单独的产品用于杀灭钉螺,防治软体动物,广泛用于船舶防污剂（高效、低添加量,环保,替代氧化亚铜）。其结构式如下：

1.1 以α-对氯苯基甘氨酸为起始原料的路线

1989—1991年,美国腈胺公司的 Herman、Froyd及Brown等［1-3］分别报道了对氯苯基甘氨酸、三氟乙酸酐经内酯化、吡咯环化得到2-（对氯苯基）-5-三氟甲基吡咯-3-腈1,路线见式1。合成步骤：1）在三氟乙酸酐中加入对氯苯甘氨酸粉末,反应放热至40℃,固体表面出现黄色,缓慢加热至70℃,2 h内固体完全溶解,再加热1 h后除去溶剂,经甲苯提取得到黄色半流体状物质,经HPLC检测中间体4-（对氯苯基）-2-三氟甲基-3-噁唑啉-5-酮2含量＞90%；2）中间体2溶于硝基甲烷中,再加入2-氯丙烯腈,在氮气保护下回流反应18 h,冷却至-5℃,产生沉淀,过滤得到棕褐色固体,再以二氯乙烷重结晶得到白色晶体,即产物1,收率56%。

1992年,美国腈胺公司的 Kameswaran等［4］报道了以对氯苯甘氨酸、三氟乙酸乙酯为原料,经内酯化、吡咯环化得到2-（对氯苯基）-5-三氟甲基吡咯-3-腈1,路线见式2。合成步骤：将对氯苯甘氨酸溶于甲醇中,加入三乙胺搅拌10 min,滴加三氟乙酸乙酯,搅拌4 d。以甲醇稀释,Dowex 50×8-100离子交换树脂处理,搅拌10 min后过滤。滤液浓缩得到黄色固体,以1,2-二氯乙烷重结晶得产物α-（对氯苯基）-N-（三氟乙酰基）甘氨酸3,为白色晶体,收率46.8%。中间体3可加入1.5当量的无水乙酸酐、丙烯腈和数滴三乙胺,加热回流5.5 h,柱层析得到产物1。

2004年,江苏省农药研究所的徐尚成等［5］报道以α-对氯苯基甘氨酸为起始原料,与三氟醋酐经酰化环合得到4-（对氯苯基）-2-三氟甲基-3-噁唑啉-5-酮2,然后与 2-氯丙烯腈经1,3-偶极环化加成合成2-（对氯苯基）-5-三氟甲基吡咯-3-腈1,路线见式3。合成步骤：1）在α-对氯苯基甘氨酸中加入三氟醋酐,混合物变成黄色,缓慢加热至回流,当固体物完全溶解后形成橙黄色均相体系,继续加热回流2 h。反应完成后冷却至室温并减压脱溶,加入甲苯,溶解后水洗,有机层减压脱溶得黏稠的淡黄色油状物即为中间体2。HPLC分析其含量为96.5%,收率93.4%；2）向反应烧瓶中加入2,2-氯丙烯腈和溶剂,在室温下搅拌,滴加三乙胺,加热回流,HPLC跟踪至中间体2转化完全时停止反应,冷却,减压脱溶。残余物经结晶处理后抽滤、洗涤,收集固体并烘干得棕黄色晶体,即为产物1,收率 90.4%。

2006年,浙江省化工研究院的付庆等［6］以α-对氯苯基甘氨酸、三氟乙酸、2-氯丙烯腈为原料,经内酯化、吡咯环化合成产物1及溴虫腈。该路线以价格低廉的三氟乙酸和二乙氧基甲烷代替昂贵的三氟乙酸酐和二溴甲烷（前两者的售价不到后两者的1／4）,也避免了使用常规路线所采用的强致癌物氯甲基乙基醚,路线见式4。合成步骤：1）将对氯苯甘氨酸溶于乙腈中,加入一定量的三氟乙酸,滴入10 mL三乙胺和三氯化磷,在65～75℃下反应3 h。减压蒸馏,加入甲苯,有机相经减压蒸馏得浅黄色黏稠液体,即为4-（对氯苯基）-2-三氟甲基-3-噁唑啉-5-酮2。此步反应温度为65～70℃,三氟乙酸与对氯苯甘氨酸物质的量比以1.2∶1.0为宜；2）往中间体2的粗品中加入乙腈,搅拌下滴入一定量的2-氯丙烯腈和三乙胺,滴毕升温,在一定温度下恒温反应1 h,减压脱溶,水洗、干燥得到固体2-（对氯苯基）-5-三氟甲基吡咯-3-腈1,纯度94%,两步反应总收率80%。较低的温度和较小的2-氯丙烯腈滴加速率可以提高产物1的纯度和收率,因为2-氯丙烯腈在较高温度下容易聚合。

1.2 以对氯苯基腈为起始原料的路线

1992年,美国腈胺公司的 Kameswaran［7］报道了以对氯苯基腈和3-溴-1,1,1-三氟丙酮为原料制备2-（对氯苯基）-5-三氟甲基吡咯-3-腈1,路线见式5。合成步骤：1）对氯苯基腈溶于乙二醇二甲醚中,室温下加入乙腈和叔丁醇钾,加热回流1 h。冷却至室温,用乙醚稀释,过滤,滤饼以乙醇重结晶后得到白色固体3.9 g,即β-氨基对氯丙烯腈钾盐4；2）4溶于乙酸,室温下滴加3-溴 -1,1,1-三氟丙酮,加热至100℃反应1.5 h后,再于室温下反应16 h。经水和乙酸乙酯稀释,有机相干燥浓缩得到半流体状物质,以乙酸乙酯和庚烷重结晶得到固体,即产物1。

1.3 以对氯苄基氯为起始原料的路线

1992年,美国腈胺公司的 Kameswaran［8］报道了以对氯苄基氯和三氟乙酸乙酯为原料制备2-（对氯苯基）-5-三氟甲基吡咯-3-腈1,路线见式6。合成步骤：1）对氯苄基氯溶于乙醚中,加入镁屑的乙醚悬浊液,回流反应30 min,冰浴冷却后加入三氟乙酸乙酯的乙醚溶液中。将反应物降温至-10℃,有固体沉淀析出,依次加入饱和NH4Cl溶液和10%的盐酸溶液。萃取乙醚相,经水、食盐水洗涤后干燥,精馏得到透明液体,即3-对氯苯基-1,1,1-三氟 -2-丙酮5,收率47.6%；2）5溶于乙醇,加入盐酸羟胺水溶液和乙酸钠水溶液,回流反应2 h,冷却,以水稀释,乙醚萃取,洗涤干燥,浓缩得到白色针状物质,即粗品3-对氯苯基-1,1,1-三氟-2-丙酮肟6；3）冰浴下,叔丁醇钾加入至6的四氢呋喃溶液中,保持体系温度在25～30℃。加料完毕,再搅拌15 min后,将此反应液滴加至β-氯代丙烯腈的THF溶液中,保持体系温度在10～15℃。撤去冰浴后,搅拌反应1 h,以水稀释,以少量稀盐酸酸化后,乙醚萃取。有机相经水洗干燥后得到油状物,硅胶过滤,再重结晶得到黄色固体,即产物1,收率38.9%。

1.4 对氯苄胺为起始原料的路线

2011年,河南农业大学程绎南等［9］开发了以对氯苄胺、三氟乙酸甲酯、2-氯丙烯腈和氯甲基乙基醚为主要原料,经酰化、氯化和环加成等反应合成溴虫腈的新工艺,路线见式7。该反应的单步收率高,每步收率均达85%以上,对高成本原料三氟乙酸甲酯的利用率高。反应条件温和易控,原料价廉易得,中间体容易分离和纯化,溶剂能够有效回收循环使用等,具有潜在的工业推广价值。

合成步骤：1）将对氯苄胺投入至甲醇中,室温下缓慢滴加三氟乙酸甲酯,滴完后升温至60℃,保温3 h。常压下蒸出部分甲醇,加水析出结晶得白色固体11.9 g,收率100%,即N-对氯苄基三氟乙酰胺7,熔点91～92℃；2）将三氟乙酰对氯苄胺溶于乙腈中,同时投入五氯化磷加热回流反应4 h,降温、减压蒸出溶剂和三氯氧磷副产物后,收集130～132℃／7 998 Pa的馏分,即对氯苄基氯苯偕三氟乙酰亚胺8,收率85%；3）室温下向含有8和适量催化剂的乙腈溶液中,30 min内均匀滴加氯代丙烯腈,回流反应4 h,真空浓缩得红色油状残留物,用V（乙酸乙酯）∶V（正己烷）为1∶9的混合溶剂进行重结晶,得浅黄色针状晶体,即产物1,收率85%。

2007年,信阳农业高等专科学校的陆阳等［10-11］设计了以对氯苄胺、三氟乙酸为原料的新合成路线,总收率达到52.1%,溴虫腈纯度为96.1%,路线见式8。合成步骤：1）对氯苄胺在三氯化磷的存在下与三氟乙酸发生反应,三氟乙酰化得到N-对氯苄基三氟乙酰胺7,收率为90.4%；2）7在三氯氧磷的存在下经氯化得到对氯苄基氯偕三氟乙酰亚胺8,收率达到81.3%；3）8在碱的存在下与氯代丙烯腈发生1,3-偶极环加成反应,区域定向性地得到产物1,收率为 86.1%。

1.5 以对氯苯甲酰氯为起始原料的路线

1999年,美国腈胺公司的 Kameswaran［12-13］报道了对氯苯甲酰氯和三氟乙胺盐酸盐反应制备产物1的路线,见式9。合成步骤：1）对氯苯甲酰氯和三氟乙胺盐酸盐溶于甲苯中,加入三乙胺,同时保持体系温度低于40℃,加料完毕后在室温下搅拌过夜,以乙酸乙酯和水稀释,萃取有机相,水洗后浓缩,以庚烷重结晶得到白色固体7,收率为81.7%；2）7和五氯化磷在100℃下加热2 h,低压下除去五氯化磷,将反应物真空蒸馏得到无色液体,收率96.9%,即中间体8；3）8溶于DMF中,氮气保护下加入2-氯丙烯腈,再在50℃缓慢加入三乙胺,加入时间为3 h。将反应物在50℃下反应17 h,水淬灭反应,浓缩得到褐色固体,经层析色谱分离得到固体产物7.4 g,即产物1,收率39.4%。

1.6 以对氯苯基胺基丙烯腈为起始原料的路线

1993年,美国腈胺公司的 Kameswaran［14］在专利中报道了以对氯苯基胺基丙烯腈为起始原料,经三氟丙酮作用制备2-（对氯苯基）-5-三氟甲基吡咯-3-腈1,路线见式10。合成步骤：溴溶于四氯化碳,加入至对氯苯基胺基丙烯腈的四氯化碳溶液中,加入温度在55～60℃,加入时间为30 min；将混合物冷却至室温,浓缩至一半的体积后过滤得到固体,以四氯化碳稀释后加热回流,再冷却后过滤得到目标产物α-溴-对氯-β-氨基丙烯腈9,为白色固体；100℃时将三氟丙酮滴加至9的乙酸溶液中,将反应加热至100℃过夜,加水稀释,以乙酸乙酯萃取,水洗干燥浓缩得到胶状物,经柱层析分离得到黄色固体,即产物1。

1.7 以α-对氯苯基三氟乙酰氨基腈为原料的路线

1998年,美国腈胺公司的 Kameswaran［15］专利报道了以α-对氯苯基三氟乙酰氨基腈为起始原料,经三氟甲磺酸作用制备2-（对氯苯基）-5-三氟甲基吡咯-3-腈1,路线见式11。合成步骤：α-对氯苯基三氟乙酰氨基腈溶于甲苯中,冷却至5～10℃,在氮气保护下加入三氟甲磺酸,加入时间为20 min；升温至室温,在25℃反应3 h,以19F NMR检测将会生成中间体5-氨基噁唑盐；当中间体生成完全,冷却反应物至20℃下,加入DMF和2-氯丙烯腈在25℃下反应16～18 h；加入水和乙酸乙酯,萃取有机相,经快速层析色谱分离得到黄色晶体,即产物1,收率57%。