二氟乙酰氯在含氟医药中的应用进展

徐卫国 张建君

（浙江省化工研究院有限公司,浙江杭州310023）

0 前言

二氟乙酰氯分子式 C2HClF2O,分子质量为114.5,英文名 difluoroacetyl chloride,CAS号 381-72-6,密度 1.1 g／cm3,沸点 25℃。

通过文献检索,较为系统地介绍了二氟乙酰氯在制备含氟医药中的进展情况,同时介绍了含氟医药的制备方法。

1 含氟医药的制备

2017年,美国百时美施贵宝公司［1］公开了一种可用作髓过氧化物酶（MPO）抑制剂和／或嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPX）抑制剂的三唑吡啶化合物1,可用于治疗和／或预防动脉粥样硬化、心力衰竭、慢性阻塞性肺病（COPD）和相关疾病。化合物1可由4-苯基二环［2.2.2］辛烷-1-胺为起始原料,经4步反应制备,见式1。

2015年,美国福马疗法公司［2］公开的苯并哌嗪化合物2是溴和额外端溴域的抑制剂,可以治疗癌症、发炎性疾病、糖尿病以及肥胖症。化合物2可由邻氟硝基苯为起始原料,经9步反应制备,见式2。

2014年,美国佐蒂斯有限责任公司［3］公开了一种新型苯胺醇抗菌剂3,用于治疗哺乳动物感染。化合物3可由2,5-二溴吡啶为起始原料,经10步反应制备,见式3。

2014年,日本武田药品工业株式会社［4］公开的化合物4可作为胆固醇24-羟化酶抑制剂,用于预防或治疗癫痫、神经变性疾病等。化合物5可由3-三氟基-5-硝基苯甲酸为起始原料,经5步反应制备,见式4。

2014年,江南大学和江苏省血吸虫病防治研究所［5］公开的吡喹酮类化合物5具有麻痹虫体和杀虫作用,可用于制备抗血吸虫病的药物,克服现有抗血吸虫病药物长期用药产生的抗药性导致的疗效差或者治疗无效的现象。化合物5可由二炔丙基胺为起始原料,经7步反应制备,见式5。

2014年,黄埔医药（上海）有限公司［6］公开了一种作为作为SYK抑制剂的取代吡啶并吡嗪类化合物6,可以治疗或预防自身免疫疾病如红斑狼疮、重症肌无力、多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘和特发性血小板减少性紫癜等。化合物6可由5,7-二氯吡啶并［4,3-b］吡嗪为起始原料,经4步反应制备,见式6。

2014年,美国PTC治疗公司［7］公开了一种胺取代的反向嘧啶化合物7,可作为BMI-1抑制剂,治疗由Bmi-1介导的癌症。化合物7可由2-（2-氨基-5-苯基氨基）-6-（4-（三氟甲基）-苯基氨基）嘧啶-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯为起始原料,经2步反应制备,见式7。

2014年,美国百时美施贵宝公司［8］公开的咪唑并三嗪甲腈化合物8,可作为CK2激酶抑制剂,用来治疗癌症。化合物8可由对羟基苯甲腈为起始原料,经9步反应制备,见式8。

2003年,日本株式会社益力多本社的池田隆史等［9］公开的吡咯化合物9,可用作微管蛋白聚合抑制剂,用来治疗癌症。化合物9可由3-溴苯甲酰氯和3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯为起始原料,经4步反应制备,见式9。

2013年,日本安斯泰来制药公司［10］公开了一种用作5-HT2C受体激动剂的苯并氮杂环庚三烯化合物10,可以治疗应力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合型尿失禁等及勃起功能障碍等性功能障碍、肥胖等疾病。化合物10可由6-环丙基-8-羟基-7-硝基 -1,2,4,5-四氢［1,4］苯并氮杂环庚三烯 -3-甲酸叔丁酯为起始原料,经4步反应制备,见式10。

2012年,美国健康公司［11］公开的噻吩吡啶化合物11,可作为人无嘌呤／无嘧啶核酸内切酶1抑制剂,用于治疗APE1介导的疾病或病症,例如癌症。化合物11可由1-Boc-4-哌啶酮和2-（苯并［d］噻唑-2-基）乙腈为起始原料,经3步反应制备,见式11。

2012年,美国健康公司［12］公开的异吲哚化合物12,可用于脊髓肌萎缩的治疗。化合物12可由苯酞为起始原料,经5步反应制备,见式12。

2011年,瑞士霍夫曼 -拉罗奇有限公司［13］公开的苯并氧杂卓化合物13,可用作PI3K抑制剂,治疗诸如由脂质激酶介导的癌症。化合物13可由6-氯-3-羟基-2-碘吡啶和2-（3-噻吩基）乙醇为起始原料,经8步反应制备,见式13。

2011年,日本住友制药有限公司［14］公开的双环杂环化合物14,可作为肾素抑制剂,用来治疗高血压。化合物14可由3-硝基-4-羟基苯甲酸甲酯和2-溴-2-甲基丙酸乙酯为起始原料,经8步反应制备,见式14。

2010年,瑞士霍夫曼 -拉罗奇有限公司［15］公开的邻氨基酰胺化合物15,可用作组蛋白脱乙酰基酶抑制剂,用来治疗癌症。化合物15可由4-（4-溴苯基）-吡咯烷-3-甲酸乙酯为起始原料,经6步反应制备,见式15。

2009年,美国默沙东公司［16］公开了一种用于抑制KSP运动蛋白活性噻二唑化合物16,可以治疗与KSP运动蛋白活性有关联的细胞增生疾病。化合物16可由2,5-二氟苯甲酰氯为起始原料,经5步反应制备,见式16。

2008年,阿斯利康（瑞典）有限公司［17］公开的用于治疗糖皮质激素受体介导紊乱的吲唑基酯和吲唑基酰胺化合物17,可由1-（4-氟苯基）-5-碘吲唑和降麻黄碱为起始原料,经2步反应制备,见式17。

2004年,美国麦克公司［18］公开的用作黑皮质素-4受体激动剂的酰化螺哌啶类化合物18,可治疗肥胖症、糖尿病、性功能障碍,包括勃起功能障碍和女性功能障碍,制备反应见式18。

2004年,荷兰阿克佐诺贝尔公司［19］公开的吲哚类化合物19,可用于治疗雄激素受体相关疾病。化合物19可由6-硝基吲哚为起始原料,经4步反应制备,见式19。

2004年,美国宝洁公司［20］公开的哌嗪氨基酸化合物20,作为黑素皮质素受体连接酶用于治疗肥胖症。化合物20可由2-氨基-3-萘-2-基丙酸和3-环丙基-2-（2-硝基苯磺酰胺）丙酸为起始原料,经8步反应制备,见式20。

2003年,荷兰阿克佐诺贝尔公司［21］公开的非甾体化合物21,可作为孕酮受体调节剂。化合物21可由2-氟-5-氯硝基苯为起始原料,经10步反应制备,见式21。

2003年,瑞士先灵-普劳有限公司［22］公开了一种新型氟苯尼考类抗生素化合物22,用于治疗和／或预防多种类型患者的细菌感染。化合物22可由4-溴苯甲醛为原料,经12步反应制备,见式22。

2002年,美国辉瑞产品公司［23］公开的三唑并吡啶化合物23,可用来治疗炎症、骨关节炎、炎风湿性关节炎、癌症、中风或心脏病发作中的再灌注或局部缺血、自体免疫疾病和其他障碍。化合物23可由6-氯烟碱羧酸为起始原料,经9步反应制备,见式23。

2001年,美国康涅狄格大学［24］公开的化合物24,对大麻素CB1和／或CB2受体位点具有高亲和力,使得这些类似物可用于治疗疼痛、青光眼、癫痫、与化学疗法相关的恶心,以及免疫系统的抑制、食欲的增强和治疗某些精神障碍。花生四烯醇经叠氮化、还原和酰胺化3步反应可制备化合物24,见式24。

2000年,美国阿古龙制药公司［25］公开了能抑制蛋白激酶的二氨基噻唑化合物25,可以治疗癌症以及其他与不良的血管生成和／或细胞增生相关的疾病。化合物25可由3,4,5-三甲氧基苯异硫氰酸酯和氰胺为起始原料,经5步反应制备,见式25。

2 结语

自2000年以来,美国、欧盟、日本和中国等纷纷开发出了直接用到二氟乙酰氯的含氟药物,随着这些功能各异的药物不断走向市场,二氟乙酰氯的需求量也会越来越大。目前,国内还没有工业化的二氟乙酰氯产品,因此,尽快开发出一条绿色环保的工业化工艺路线显得尤其重要。