原发性膜性肾病环孢素浓度与临床预后的分析

郭维康 刘文虎

膜性肾病是成人肾病综合征常见的病理类型之一。膜性肾病分为原发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)及继发性膜性肾病(secondary membranous nephropathy, SMN)两大类。IMN约70%～80%表现为肾病综合征，其中约有30%患者在未来20年内会进展到终末期肾脏病阶段，需要透析或肾移植，影响患者生活质量，并增加家庭和政府负担，所以如何优化治疗IMN一直是国内外研究者努力的方向。2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)推荐应用激素联合环磷酰胺或激素联合环孢素A进行治疗。关于环孢素A联合激素的使用方案，指南建议应用环孢素A 3～5mg/(kg·d)，而对于环孢素A的最佳药物浓度并没有进行推荐，仅提及有文献建议将环孢素波谷浓度控制在125～175ng/ml[1]。但是，在临床上发现这个浓度对于中国患者可能设置过高，使环孢素不良反应如肌酐倍增、感染等风险增加。本研究回顾性分析首都医科大学附属北京友谊医院临床表现为肾病综合征、首次肾穿刺活检为IMN且初治方案为激素联合环孢素A的患者临床资料及缓解情况、复发情况等之间的关系，试图为临床应用环孢素A治疗IMN提供依据。

对象与方法

1.研究对象:收集2013年6月～2017年6月首都医科大学附属北京友谊医院诊断为IMN且临床表现为肾病综合征的初治住院患者共37例。筛选入组患者应用环孢素A联合激素治疗，且于门诊规律随访，并均经肾穿刺活检病理诊断为IMN，肾活检病理诊断符合Ehrenreich-Churg诊断标准。入组患者年龄18～75岁，并排除存在合并严重感染性疾病、系统性红斑狼疮等SMN、合并恶性肿瘤、合并乙型肝炎(以下简称乙肝)、丙型肝炎(以下简称丙肝)病毒感染及HIV感染、合并有威胁生命的并发症。

2.研究方法:(1)治疗方案:泼尼松使用剂量为0.6mg/kg，激素应用2个月后每月减5～20mg/d，之后缓慢减量。患者起始剂量给予环孢素A 2～3mg/kg，平分到两次给药(间隔12h)，患者缓解之前环孢素A波谷浓度调整在60～120ng/ml，如果使用环孢素A 6个月内达到缓解，则继续应用2～3个月后每月减量25%，直至减量至起始剂量的50%并维持至12个月，12个月后减量至最小剂量(25～50mg/d)维持半年至更长时间。如果出现部分缓解，而没有达到完全缓解，则继续使用足量环孢素至满12～24个月。如果出现无法解释的血清肌酐上升>30%，则环孢素A减半剂量，如果4周内血肌酐上升>50%则改用其他免疫抑制方案。如果3个月内尿蛋白量降低<25%，则认为药物无效，改用其他免疫抑制方案。(2)观察指标:收集患者临床资料：年龄、性别、合并高血压病史、血白蛋白、血肌酐、血尿素氮、血胆固醇、血红蛋白、24h尿蛋白定量、环孢素A药物波谷浓度等临床资料。统计随访期间、缓解时间、复发时间及不良反应的发生情况。(3)疗效评定:完全临床缓解定义为24h尿蛋白定量<0.3g/d。部分缓解(PR)定义为肾病综合征状态缓解，但是仍有明显的持续性蛋白尿，分为两种等级：①PR1：尿蛋白定量为0.3～1.0g/d；②PR2：尿蛋白定量为1.0～3.5g/d。无效(NR)定义为经过12周治疗后肾病综合征状态持续不缓解，或尿蛋白定量下降<25%。复发定义为缓解或部分缓解后再次出现>3.5g/d的蛋白尿。由于患者尿蛋白定量<1.0g/d被认为预后良好，故本研究认定为完全临床缓解和PR1均为完全缓解(CR)。缓解时间定义为从开始使用激素和环孢素A治疗至缓解(完全缓解或部分缓解)的时间。复发时间定义为从开始缓解到第1次复发的时间。AKI为根据KDIGO指南定义为24h内血肌酐上升>基线50%或>26.4 mmol/L。

结 果

1.一般资料:入组37例患者根据环孢素浓度均值分为两组，低环孢素浓度组为环孢素浓度<89.3ng/ml(n=18)，高环孢素浓度组为环孢素浓度≥89.3ng/ml(n=19)。其中低环孢素浓度组观察时间为161～1649天，高环孢素浓度组观察时间为202～1626天，详见表1。

表1 两组患者治疗前的一般临床资料比较

2.治疗效果:低环孢素浓度组CR为11例(61.1%)，PR2为3例(16.7%)，NR为4例(22.2%)。高环孢素浓度组CR为16例(84.2%)，PR2为1例(5.3%)，NR为2例(10.5%)，组间比较CR(P=0.15)和缓解率(CR+PR2，P=0.33)差异无统计学意义，详见表2。生存分析显示高环孢素浓度组获得CR的时间有短于低浓度组的趋势，差异有边际联系(P=0.059)，详见图1。将CR和PR2患者合并进行分析，发现高浓度组获得缓解的时间与低浓度组差异无统计学意义(P=0.116)，详见图2。

3.复发:37例缓解患者随访平均随访931.8±510.0天，复发者7例，复发率18.9%,其中低环孢素浓度组3/18 例，复发率16.7%；高环孢素浓度组4/19例，复发率21.1%，P=1.00，详见表2。

表2 低环孢素浓度组和高环孢素浓度组患者临床疗效比较

图1 不同环孢素浓度完全缓解情况(CR)

图2 不同环孢素浓度缓解情况(CR+PR2)

4.不良反应：随访结束时，血肌酐超过基线值30%者共3例(8.1%)，其中低环孢素浓度组1例，高环孢素浓度组2例，但所有患者血肌酐水平仍在正常范围内。因感染住院者4例(10.8%)，其中低环孢素浓度组有1例肺部感染，高环孢素浓度组有1例肺部感染，2例肺结核。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P=0.40)。

讨 论

IMN是自身免疫介导的肾小球疾病，目前已经成为成人肾病综合征最常见的病理类型，国内报道年发生率为14000人/年，笔者医院统计IMN在肾病综合征患者中占40%左右[2, 3]。而且研究报道，我国IMN有逐年递增趋势，成为终末期肾脏病最主要的病因之一[4～6]。IMN被认为是循环免疫复合物免疫沉积致病，所以目前被普遍使用激素和免疫抑制剂进行治疗。

环孢素A是一种钙调磷酸酶抑制剂，可以通过抑制白介素-2，3和干扰素-γ导致T淋巴细胞辅助细胞减少而发挥免疫抑制作用。除此之外环孢素还可以作用于足细胞而减少蛋白尿[7]。环孢素A已经验证在IMN治疗有效，且成功应用于激素抵抗型和(或)细胞毒药物抵抗型IMN患者，使用环孢素A有很高的缓解率，同时长期应用复发率较低[8～14]。因为与环磷酰胺不良反应谱有极大区别，所以KDIGO指南推荐环孢素A应用于一些无法应用环磷酰胺的肾小球疾病患者。

而一项关于中国IMN患者的Meta分析，钙调磷酸酶抑制剂比烷化剂有更高的完全和部分缓解率，不良反应更低[15]。有一项回顾性分析研究了激素联合环孢素A(2年)和6个月Ponticelli疗法(激素联合苯丁酸氮芥和环磷酰胺交替疗法)，这个研究挑战了长达10年的对于IMN公认疗法的认知，该研究表明，环孢素A组的患者有更高的缓解率(85% vs 55%,P=0.004)，然而同样有更高的复发率(41% vs 29%,P>0.05)[16]。

但是环孢素A作为免疫抑制剂也有它的短期和长期不良反应。虽然不良反应发生率目前尚无准确数据，但是毫无疑问环孢素A引起肾脏纤维化的不良反应已经被临床医生注意到，此外环孢素A还可以导致高血压、多毛、齿龈增生、感染、胆红素水平升高、轻度恶心。这些不良反应与环孢素A的血药浓度是密切相关的。

而对于IMN环孢素A最佳血药浓度的研究非常少。一项研究表明，对于IMN患者环孢素A C2浓度设定在≥600ng/ml是达到缓解的最佳浓度，而不良反应发生率与<600ng/ml组差异无统计学意义[17]。而2007年发表的欧洲专家共识里面推荐对于肾病综合征IMN患者，环孢素A起始治疗方案推荐将C0控制在125～175ng/ml，C2控制在400～600ng/ml[1]。而在临床工作中发现，对于我国患者C0控制在125～175ng/ml可能设置过高，在临床应用过程中可产生更多毒性不良反应。回顾性分析发现，笔者将患者分为低环孢素浓度组(C0为65.4±13.0ng/ml)和高环孢素浓度组(C0为111.8±18.0ng/ml)，发现两组缓解率和完全缓解率没有区别，但是相对于低浓度组，高浓度组可有较短的缓解时间(P=0.059)，国际上认为P=0.06为有边际联系[18～20]。虽然差异无统计学意义，笔者还是可以看到有此趋势。高浓度组相对低浓度组发生感染的概率增加。这提示临床医生在使用环孢素A时严密监测其浓度，当浓度较高时，需警惕其不良反应。

本研究为临床监测环孢素A浓度提供了一定的依据，但对于我国IMN患者最合适的环孢素A浓度尚需扩大样本量进行深入研究探讨。