去甲肾上腺素联合磷酸肌酸钠对脓毒症早期循环衰竭保护及免疫功能影响①

康大伟 于 健 夏嘉鼎 李秀华 朴宗方 赵艳军

(承德医学院附属医院急诊科，承德067000)

脓毒症是机体感染病毒、细菌、真菌及寄生虫等病原微生物后导致机体炎症反应并引发器官功能障碍的病理状态，包括发烧、白细胞增多或白细胞减少症，以及血管阻力降低而导致低血压(败血症性休克)、器官衰竭(严重脓毒症)与死亡[1-3]。重症脓毒症发生，机体会出现代谢紊乱及严重循环衰竭导致脓毒症休克及心肌受损[4]。脓毒症休克则是脓毒症死亡率增高的主要风险因素[5-7]。而，微循环障碍或微循环衰竭在脓毒症休克及循环衰竭中起重要作用，是其病理过程的关键环节[8,9]。因此，脓毒症休克或者脓毒症循环衰竭的早期识别及早期导向性治疗是处理这类疾病的有效措施和策略。去甲肾上腺素在临床上常用于脓毒症休克低血压的血管活性药物，磷酸肌酸钠则能缓解循环障碍导致的心肌能量代谢障碍从而保护心肌细胞及免予心脏受损。但是，它们对脓毒症引发的早期微循环障碍的影响尚不明确。本文旨在了解去甲肾上腺素联合磷酸肌酸钠治疗脓毒症早期循环衰竭对患者的保护作用及减轻机体炎症和增强免疫功能中的作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2015年12月～2017年12月入住我院EICU的重症脓毒症患者，诊断标准参照2016年美国重症医学会(Society of critical care medicine,SCCM)与欧洲重症医学会(European society of intensive care medicine,ESICM)联合发布的Sepsis3.0定义和septic shock诊断标准[4]。患者分观察组(40例)和联合治疗组(40例)。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组患者均经过液体复苏、去甲肾上腺素维持血压，初始剂量0.5 μg/(kg·min)，调整剂量0.2 μg/(kg·min)以及抗感染等基础性治疗，联合治疗组除基础性治疗外，静脉输液磷酸肌酸，注射剂量为1 g/次，2次/d，共2周。

1.2.2 观察指标 治疗前及治疗后酶联免疫法检测血液中C反应蛋白(C reactive protein,CRP)、白介素6(IL-6)、肝素结合蛋白(Heparin-binding protein,HBP)、cTnI、肿瘤坏死因子-ɑ(TNF-ɑ)，相关试剂盒购自深圳普门科技有限公司；降钙素原(Procalcitonin,PCT)检测用电化学发光分析法(北京热景生物技术股份有限公司)；贝克曼流式分析CD4+、CD8+，流式抗体购自Thermo fisher；白细胞(WBC)通过日本希森美康公司血细胞分析仪进行；微循环判定方法是通过检测血乳酸、静脉血氧饱和度(ScvO2)及中心静脉动脉血二氧化碳分压差(Pcv-aCO2)进行评价。观察预后指标：急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ)和感染相关器官功能衰竭评估(SOFA)，以SOFA> 2分为诊断器官功能障碍的标准以及ICU入住天数。相应的试剂盒使用按照说明书进行。

2 结果

2.1 两组治疗方法对患者微循环的影响 观察组和治疗组均在治疗2周后，其微循环指标血乳酸、静脉血氧饱和度(ScvO2)及中心静脉动脉血二氧化碳分压差(Pcv-aCO2)与治疗前均有显著改善(P<0.05或P<0.01)。但是，在治疗1周时只有治疗组的微循环指标血乳酸、静脉血氧饱和度(ScvO2)及中心静脉动脉血二氧化碳分压差(Pcv-aCO2)出现显著改善(P<0.05或P<0.01)，观察组却没有明显差异。治疗结束后，治疗组微循环指标血乳酸、静脉血氧饱和度(ScvO2)及中心静脉动脉血二氧化碳分压差(Pcv-aCO2)在治疗时的同期内明显强于观察组(P<0.05或P<0.01)。结果见表1。

2.2 两组治疗方法对CRP、HBP和PCT的影响 观察组和治疗组均在治疗2周后，其CRP、HBP和PCT与治疗前均有显著降低(P<0.05或P<0.01)。

但，在治疗1周时只有治疗组的CRP、HBP和PCT等指标均出现极其显著改善(P<0.01)，观察组则仅有PCT出现明显差异(P<0.05)。治疗结束后，治疗组常用诊疗指标明显强于观察组(P<0.05)。结果见表2。

2.3 两组治疗方法对淋巴细胞亚群、白细胞及炎性因子的影响 观察组和治疗组均在治疗2周后，除CD8+淋巴细胞亚群外，其余指标如IL-6、TNF-ɑ、WBC与治疗前比均有显著降低(P<0.01)，CD4+显著增加(P<0.01)。但，在治疗1周时只有治疗组的IL-6、TNF-ɑ、WBC和CD4+等指标均出现极其显著改善(P<0.01)，观察组则无明显差异(P<0.05)。治疗结束后，治疗组免疫指标和炎性因子表达改善情况明显强于观察组(P<0.05)。结果见表3。

表1 联合治疗对重症脓毒症患者微循环的影响

Tab.1 Effects of combined therapy on microcirculation in patients with severe sepsis

GroupsTimeLactate(mmol/L)ScvO2(%)Pcv-aCO2(mmHg)Observation groupPre-treatment7.13±0.7760.22±0.14130.99±23.051 week6.55±0.8665.71±7.30121.41±16.211) 2 weeks3.06±0.582)72.33±6.912)97.66±12.852)Treatment groupPre-treatment8.12±0.9660.13±0.15131.22±18.561 week2.88±0.542)72.51±5.992)105.99±21.182) 2 weeks1.34±0.232)3)80.23±6.772)3)74.31±14.392)3)

Note：Compared with pre-treatment at the same group,1)P<0.05, 2)P<0.01;compared with the observation group treated at same time,3)P<0.05.

表2 联合治疗对脓毒症诊疗标志物CRP、HBP、cTnI和PCT的影响

Tab.2 Effects of combined therapy on CRP，HBP，cTnI and PCT in diagnosis and treatment of sepsis

GroupsTimeCRP(ng/ml)HBP(ng/ml)PCT(ng/ml)cTnI(ng/ml)Observation groupPre-treatment110.25±20.9423.27±5.913.65±0.477.52±0.681 week89.51±7.7618.09±3.092.84±0.231)5.32±0.431) 2 weeks 73.41±10.892)12.44±3.852)1.89±0.332)3.71±0.502)Treatment groupPre-treatment114.96±18.7523.59±4.183.69±0.447.49±0.531 week70.37±6.612)15.16±2.502)0.95±0.152)4.39±0.282)4) 2 weeks 31.92±4.352)4)7.91±3.122)3)0.24±0.112)4)2.32±0.332)4)

Note：Compared with pre-treatment at the same group,1)P<0.05, 2)P<0.01;compared with the observation group treated at same time,3)P<0.05,4)P<0.01.

表3 联合治疗对免疫分子及炎症因子的影响

Tab.3 Effects of combined therapy on immune molecules and inflammatory factors

GroupsTimeTNF-α(pg/ml)IL-6(pg/ml)WBC(pg/ml)CD4+(%)CD8+(%)Observation groupPre-treatment112.55±22.9665.57±7.8611.21±0.5425.67±2.1823.11±1.751 week88.96±15.9058.91±10.0410.87±0.3327.36±2.2323.56±1.02 2 weeks 62.35±12.712)46.22±7.512)10.05±0.241)35.66±1.982)23.45±1.16Treatment groupPre-treatment117.23±20.0966.03±8.2511.25±0.3925.08±2.7023.54±0.371 week 68.00±15.892)48.32±5.542)9.85±0.222)32.11±2.322)22.05±1.33 2 weeks 42.35±8.992)3) 25.38±4.332)3)8.50±0.232)3)40.56±3.772)3)23.72±1.88

Note：Compared with pre-treatment group at the same group,1)P<0.05,2)P<0.01;compared with the observation group treated at same time,3)P<0.05.

表4 联合治疗后对APACHEⅡ及EICU入住天数的影响

Tab.4 Effects of combined treatment on APACHEⅡ and EICU stay days

GroupsAPACHEⅡDays of EICUObservation group23.99±4.3922.15±4.58Treatment group13.17±2.361)9.33±3.101)

Note：After treatment,compared with the observation group at the same time，1)P<0.01.

2.4 两组治疗方法对APACHE Ⅱ 及EICU入住天数的影响 治疗结束后，治疗组的APACHE Ⅱ 及EICU入住天数低于观察组(P<0.01)。结果见表4。

3 讨论

随着抗生素滥用、微生物耐药性增强和自身抵抗力降低等变化，脓毒症的发病率也呈现出上升趋势。尽管医药事业取得长足发展和诊疗技术进步巨大，但是严重脓毒症死亡率仍然呈现居高不下的趋势[10]。严重脓毒症病理过程始于微循环衰竭。因此，早期治疗脓毒症引发的循环衰竭可能是一种有效防治脓毒症死亡率增高的方法，其合适的诊断指标就尤为重要。临床微循环检测可检查血中乳酸含量、静脉血氧分压及静脉动脉血二氧化碳分压差等指标可以监控疾病的病理变化和观察疗效[11,12]。因此，在本研究中我们将观察不同治疗方案对脓毒症的影响和患者的微循环变化，通过微循环变化预判脓毒症引发循环衰竭的可能及早期预防循环衰竭发生。但是，单纯的微循环检测主观性强，同时也不好寻找时机检测。这样需要结合一些较为客观指标来进行判定。目前，脓毒症常用的诊断方法是将病原微生物检查结合全身炎症反应综合征临床表进行诊断，特异性差、耗时长，不利于脓毒症的早期诊断。因此，灵敏度和特异度高的指标将有助脓毒症早期诊治[13]。发热、WBC、CRP升高等临床表现虽然极易获得且能反映炎症，但这些指标缺乏诊断特异性[14]。PCT常用于诊断脓毒症，比WBC及 CRP的灵敏性及特异性好[15]。中性粒细胞分泌的HBP能够杀菌并具有趋化特性，它出现在感染的早期，维持和参与炎症的发展，也可为早期诊断和干预脓毒症提供依据[16]。为此，我们将上述指标结合起来判断患者是否存在脓毒症早期循环衰竭。我们在本研究中发现，在重症脓毒症发生时，两组的身体微循环指标血乳酸、静脉血氧饱和度及中心静脉动脉血二氧化碳分压等出现恶化，而常用于检测早期脓毒症的指标HBP、CRP、WBC、PCT在患者体内含量也出现增高。这提示微循环检测指标与早期脓毒症检测指标联合检测可作为脓毒症早期循环衰竭的诊疗依据。

脓毒症的发病会爆发系统炎症反应综合征，它能改变CD3+T、CD4+T、CD4+/CD8+等T细胞亚群，并刺激T淋巴细胞、巨噬细胞、内皮细胞等不同细胞产生TNF-α、IL-6、IL-10等等细胞因子，破坏机体内环境稳态，引发免疫失调[13,17,18]。本研究证实了脓毒症患者炎症指标IL-6、TNF-ɑ、WBC和CD4+均高于正常指标。说明脓毒症早期循环衰竭发生时炎症反应和免疫调节功能也发生改变。

因此，将血微循环变化情况结合早期脓毒症检测指标并通过机体炎症情况可有效预判脓毒症早期循环，并为采取有效措施干预脓毒症患者的早期循环衰竭以防止重度脓毒症病情恶化及出现脓毒症休克导致患者严重伤害甚至死亡的出现。

作为临床急症重症之一的脓毒症，它的早期识别与适当处理与患者的预后紧密相关。多角度、集束化治疗是目前常采用的治疗手段和治疗共识，集束化治疗的重要组成部分是运用血管活性药物改善循环系统障碍。去甲肾上腺素是引发外周血管收缩的一种α受体激动剂，几乎不作用于心脏，它对脓毒症患者平均动脉压的维持、微循环和心脏负荷的改善、肠道的保护、肝脏及肾脏损伤的减轻上均有作用[19]。心肌损伤是脓毒症常见的并发症之一。cTnI是心肌特异性的肌钙蛋白，它在正常情况下少量游离于血浆中，只有心肌细胞损伤发生时它会从心肌细胞释放出来，导致血液中cTnI含量增高，它是心肌损伤主要的评判指标[20]。内源性磷酸肌酸钠主要储存于心脏和脑等耗能高的器官中并作为底物用于三磷酸腺苷的合成，为心脏和脑提供能量。外源性的磷酸肌酸钠在临床上是作为心肌保护剂使用，常用在术中及术后、心衰及心梗等方面，而且心肌缺血也具有保护作用，也运用于脓毒症的治疗中[21-23]。脓毒症发生时大量的氧耗用于线粒体生成三磷酸腺苷(ATP)，导致心脏线粒体功能障碍，提供外源性的磷酸肌酸钠有助于降低心肌耗氧量及改善心肌能量代谢起到保护心肌的作用，从而达到降低心肌损伤程度的目的。

为此，我们运用去甲肾上腺素和磷酸肌酸钠联合治疗脓毒症早期循环障碍或微循环早期衰竭，了解它们联合运用在防护重症脓毒症或脓毒症休克中的作用。我们发现去甲肾上腺素和磷酸肌酸钠运用后能很好地清除体内异常增高的TNF-α、IL-6，有效提高CD4+淋巴细胞亚群的百分率，远比单纯运用去甲肾上腺素治疗效果好得多。同时，我们还发现经过去甲肾上腺素联合磷酸肌酸钠干预后，比单纯运用去甲肾上腺素干预更能有效地降低HBP、CRP、WBC、PCT的水平和改善微循环。不仅如此，联合运用能有效降低心肌损伤的程度，心肌损伤指标cTnI在联合治疗后其血清中的含量远低于单独治疗和治疗前。

最后，通过APACHEⅡ及EICU入住的天数结合免疫学、生化指标，我们认为微循环指标、HBP、CRP、WBC、PCT可以在一定程度上评估早期循环衰竭的发生，也可以用来监测重症脓毒症并及时实施治疗。去甲肾上腺素和磷酸肌酸钠联合运用提示其对脓毒症患者的微循环具有保护作用并降低机体炎症反应和心肌损伤的程度，而且无明显的副作用，有一定的临床推广作用。同时，去甲肾上腺素和磷酸肌酸钠联合运用可能在治疗脓毒症早期循环衰竭上仍有很多方面值得探索。