扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度的影响*

夏小芳 吴 建 龚 玲 闫 珍 叶小平

杭州师范大学附属医院中西医结合科 (浙江 杭州， 310015)

肝纤维化是多种慢性肝病向肝硬化、肝癌发展的必然发展阶段，是肝脏内弥漫性纤维结缔组织在肝内的不断沉积，是对炎症坏死等组织损伤的一种修复反应。肝脏星型细胞(HSC)的激活、增殖以及细胞外基质(ECM)的沉积是肝纤维化的两个重要环节，其发病实质是肝内ECM的合成大于降解，导致大量ECM在肝组织中过度沉积[1]，因此阻断肝纤维化的进展对延缓肝硬化、肝癌的发生尤为重要。本研究探讨扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度的影响，并观察分析其对不同证型疗效的差异，寻找一种尽可能精准地阻断肝纤维化的方法，更好地为临床服务。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年1月至2017年6月杭州师范大学附属医院肝病中心门诊及住院患者120例，年龄21～62岁，所有受试者均自愿接受研究。本研究通过医院伦理委员会批准，患者均签订知情同意书。将患者随机分为对照组和观察组，每组60例。两组患者的一般资料差异无统计学意义，有可比性。

1.2 入选标准 符合西医诊断标准：2010年中华医学会肝脏病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》慢性乙型肝炎诊断标准[2]及中国中西医结合学会肝病专业委员会制定的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》[3]。中医辨证标准参照国家中医药管理局制定的《中医病证诊断疗效标准》[4]。

1.3 排除标准 合并有其他病毒感染；合并有心脑血管疾病等重大疾病；入选前 6 个月服用其他抗纤维化药物或活血药物；长期大量饮酒史；怀孕或哺乳期妇女；有肝癌等各种肿瘤疾病史；既往曾进行过抗病毒治疗或半年内使用过免疫调节剂。

1.4 治疗方法 两组患者均口服恩替卡韦片(江苏正大天晴公司)5 mg/次，1次/d；观察组患者加服扶正化瘀胶囊(上海黄海制药有限公司)1.5 g/次，3次/d；两组疗程均为24 周。两组患者治疗前及治疗 24 周时分别检测Fibroscan 肝硬度值。

1.5 肝硬度检测 使用Fibroscan 502 Touch设备(Echosens公司)，按照使用手册，统一使用M探头，统一由同一位医师检测。患者清晨空腹，仰卧位，右手放置头后，检查部位位于右侧腋中线第8、9肋间，探头垂直紧贴皮肤，避开伪像及肝大血管，测量时嘱患者屏住呼吸，连续检测10次，要求成功率大于60%，最后取中位数作为最终测定值。肝硬度值(E值)与组织病理学分期对照参考标准： E<7.3 kPa(F0～F1期)；E 7.3～9.7 kPa(F2期)；E 9.7～12.4 kPa(F2～F3期)；E 12.4～17.5 kPa(F3～F4期)；E>17.5 kPa(F4期)。

2 结果

2.1 观察组中不同中医证型患者治疗前后组织病理学分期变化情况 见表1。

表1 观察组不同中医证型患者治疗前后组织病理学分期变化情况 [n(%)]

2.2 两组患者治疗前后肝纤维化、肝硬度指标变化情况 见表2。

表2 两组患者治疗前后肝纤维化指标及肝硬度值比较

2.3 两组不同中医证型患者治疗前后肝硬度指标变化情况 见表3。

表3 两组中不同证型患者治疗前后肝硬度比较

3 讨论

慢性乙型肝炎患者的HBV感染过程是由患者本身的免疫反应决定的[5]，肝纤维化是肝组织在修复过程中，由肝细胞损伤、炎症、中毒和免疫反应等诸多因子刺激形成肝间质增生性反应的结果，其中肝脏炎症和肝纤维化互为因果。

中医学认为，肝纤维化的病因病机，主要是邪实正虚，其发病是一个诸因素综合作用的结果[6]，与七情、六淫、疫毒、饮食、劳倦、痰饮、瘀血等致病因素密切相关。著名医家关幼波提出人体感染HBV后发病的本质是“因虚而病”，外邪之所以能够侵入，是以脏腑气血功能失调为其内在原因，根据整个病程的转化，内虚是矛盾的主要方面[7]。清代叶天士说：“初病湿热在经，久则瘀热入络”“其初在经在气，其久入络入血”，指出肝纤维化的病机是湿热毒邪外袭，使肝失条达，疏泄不利，肝郁气滞，日久气滞血瘀，阻塞脉络，血不养肝而形成肝纤维化[8]。气虚血瘀、痰瘀阻络贯穿于本病的始终。肝病日久，正气渐虚，湿热疫毒深伏血分，除伤及肝之气、血、阴、阳外，尚可出现脾、胃、肺、心、肾等的虚损证候。由于湿热疫毒长期侵袭机体，使正气亏耗，日久可导致肺脾气虚，肝肾亏虚，湿热、瘀毒与正虚相互夹杂，共同促使发展为肝纤维化[9]。这时以正虚血瘀较为常见，正虚主要表现为气阴两虚，血瘀主要表现为瘀血阻络。

慢性乙型肝炎肝纤维化患者病程长，临床经常治以扶正化瘀法，而扶正化瘀胶囊主要由丹参、桃仁、发酵虫草菌粉、绞股蓝、松花粉、五味子等组成。方中丹参活血祛瘀为君药；冬虫夏草补虚损、益精气，桃仁助丹参活血化瘀，共为臣药；松花粉益气润燥，绞股蓝清热解毒，同为佐药；五味子味酸为引经使药。共奏活血祛瘀、扶助正气、补益肝肾的功效。

虽然病理组织学检查是诊断肝纤维化和肝硬化的“金标准”，但其存在疼痛、出血等诸多并发症，而且肝组织活检存在取样误差，这些都限制其在临床上广泛使用。Fibroscan 作为一个安全无创、定量评估肝纤维化的新方法，其诊断肝纤维化分级的准确性良好，尤其对于严重肝纤维化和早期肝硬化患者，可实现重复测量、及时评估和预测肝纤维化的进度[10]。

肝纤维化形成机制较为复杂，本研究资料显示，当慢性乙型肝炎肝纤维化患者在治疗前中医证型是肝胆湿热和肝郁脾虚时，患者肝硬度值处于F2～F3，提示患者处于慢性乙型肝炎肝纤维化早期或中期，这时患者毒邪较盛，正气不是很虚。当病情迁延日久，久病易伤阴津，久病瘀热入络，纤维化进一步加重，疾病处于中晚期，这时患者表现为正虚血瘀和肝肾阴虚证型，肝硬度值处于F3～F4，此时慢性乙型肝炎最易向肝硬化进一步发展。对中医证型与肝硬度进行相关性研究，可能对肝纤维化的辨证治疗有较为重要的临床意义。

本研究结果提示扶正化瘀胶囊可以改善患者肝纤维化程度，对于正虚血瘀与肝肾阴虚两种证型患者的疗效更佳，这为我们提供了一种更加精准的阻断肝纤维化的方法。