二术解毒汤治疗乙型肝炎肝硬化高甲胎蛋白血症临床疗效*

陈天阳 奚 骏 何胜利 傅益飞 张银华 龚亚华 薛建华 陈建杰 成 扬,△

1.上海中医药大学附属曙光医院肝硬化科 (上海， 201203) 2.上海浦东新区传染病医院 3.复旦大学附属肿瘤医院闵行分院

大多数肝细胞癌(HCC)患者都与乙型肝炎病毒(HBV)感染有关[1]，合并有HBV感染的肝硬化，尤其是伴随异型增生结节出现者，其发展为HCC的几率高，被视为肝癌前病变[2]。我国80%以上的HCC发生在肝硬化基础上，肝硬化自然病程发展到HCC阶段需要10～20年，预防肝硬化发展至HCC是肝硬化防治的重点[3]。肝硬化后甲胎蛋白(AFP)升高是由于肝细胞受损、坏死继而增生的过程中，因肝脏结构的改变，血液灌流与营养供应短缺，以致某些再生肝组织分化为癌细胞所致[4]。针对肝硬化高甲胎蛋白血症目前仍然以积极治疗原发病(酒精性肝硬化要求戒酒，乙型肝炎或丙型肝炎肝硬化要求积极抗病毒治疗)、强调定期的检测和随访为主，仍缺乏理想的干预手段，而中医药在该领域具有独特的优势。我们采用上海市名中医陈建杰教授自拟方二术解毒汤治疗乙型肝炎肝硬化高甲胎蛋白血症，在临床上取得了良好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 72例患者均为2017年7月1日至2019年3月30日符合诊断标准的上海中医药大学附属曙光医院肝病中心、肝病分院及复旦大学附属肿瘤医院闵行分院的门诊和住院代偿期乙型肝炎肝硬化患者，按照随机数字表法将患者分为对照组和治疗组，每组36例。观察期间，治疗组失访2例，脱落2例，对照组失访2例，脱落4例，最终完成试验者62例。治疗组32例，男22例，女10例，平均年龄为(54.28±8.45)岁；对照组30例，男19例，女11例，平均年龄为(55.29±7.65)岁。两组患者在年龄、性别、病情等方面比较，差异无显著性意义(P>0.05)，且本研究经过上海中医药大学附属曙光医院伦理委员会通过。

1.2 诊断标准 乙型肝炎肝硬化的诊断参考2011年中华医学会肝病学分会和感染病分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的标准[5]：① HBsAg阳性；② B超符合肝硬化改变，见肝包膜增厚，或表面明显凹凸不平，锯齿状或波浪状，肝边缘变钝，肝实质回声不均、增强，呈结节状，门静脉和脾门静脉内径增宽，肝静脉变细、扭曲、粗细不均等；③ CT、MRI提示再生结节密度，其结节直径超过0.8 cm；④ 肝穿刺病理检查确诊。

1.3 纳入标准 ① 确诊的肝硬化患者，男女不限；② 年龄18～65岁；③ AFP≥40 μg/L；④签署知情同意书。

1.4 排除标准 ① 肝硬化患者ALT>2×ULN或者TBil>2×ULN，并发肝性脑病、上消化道出血、肝肾综合征不予入选; ② 生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌患者；③AFP≥300 μg/L，或者影像学检查有肝脏占位性病变者；④ 合并严重心、肺、胆、肾、内分泌、造血系统及精神神经疾病患者；⑤ 法律意义上的残疾者；⑥ 妊娠或哺乳期妇女，以及有受孕可能未采取有效避孕措施者；⑦ 过敏体质(对两种或两种以上药物、食物、花粉过敏者)，或对本药已知成分过敏者；⑧近1个月内参加其他临床试验的患者。

1.5 病例剔除标准 已入组病例但符合以下之一者，应予剔除：① 误诊；② 符合排除标准；③ 未曾用药者；④ 无任何观测记录者；⑤ 由于使用某种禁用的药物，以致无法评价疗效；⑥ 治疗期间接受脾脏切除或入组半年发现肝癌。

1.6 治疗方法 两组患者均给予常规和对症支持治疗。在此基础上，治疗组患者给予二术解毒汤颗粒剂，对照组患者给予二术解毒汤安慰剂。每日2袋，分早、晚2次口服，疗程为48周。二术解毒汤颗粒剂和安慰剂均委托江阴天江公司生产，其中二术解毒汤颗粒剂含苍术、丹参各12 g，炒白术、半枝莲、白花蛇舌草各9 g，炙鳖甲6 g。安慰剂含赋形剂和<10%的二术解毒汤成分，重量、颜色、气味、口味和包装外观同二术解毒汤颗粒。

1.7 观察指标 ① 观察患者治疗前后AFP、AFP-L3的变化；② 观察患者治疗前后肝功能ALT、AST、TBil、GGT、Alb的变化。

1.8 疗效判定标准 ① 显效：临床症状消失，AFP降至正常(<40 μg/L)且连续3次检测均显示正常，肝功能稳定好转，影像学检查未发现占位性病变；② 有效：症状消失或好转，AFP降至正常值2倍以内，肝功能较稳定者；③ 无效：未达到以上标准者。

2 结果

2.1 两组患者临床有效率比较 见表1。

表1 两组患者临床有效率比较 例

2.2 两组患者治疗前后AFP、AFP-L3变化情况 见表2。

表2 两组患者治疗前后AFP、AFP-L3比较

2.3 两组患者治疗前后肝功能变化情况 见表3。

表3 两组患者治疗前后肝功能结果比较

2.4 不良反应 两组患者在服药期间均未见不良反应。

3 讨论

据国际癌症研究机构的报告，肝癌是全球男性中第五大常见癌症(每年523 000例，占所有癌症的7.9%)，女性中第七大常见癌症(每年226 000例，占所有癌症的6.5%)[6]。在肝癌的分类中80%为HCC，据统计全球每年有748 300例新发病例和695 900例死亡病例[7]。AFP是一种重要的肿瘤标志物，是一种分子量为69 000的酸性糖蛋白，主要存在于胎儿肝脏和卵黄囊中，并在出生后逐渐降低。几十年来，AFP已被用作HCC的“黄金标准”诊断生物标志物，健康成人的AFP血清浓度通常低于25 ng/ml，如果血清AFP浓度>400 ng/ml，则可预测HCC、生殖细胞肿瘤、转移性癌症的发生，但AFP升高对于肝癌诊断的敏感性较差，为30～60%[8, 9]。相关研究表明，AFP水平是与病理分级、进展和生存相关的独立危险因素，在HCC患者中与AFP阴性相比，AFP阳性与更高的病理分级、更高级的TNM-7分期、更大的肿瘤和更低的存活相关，故AFP升高对于在临床上诊断HCC患者是有必要的[10]。AFP-L3 是AFP 的一种糖基化形式，其主要来源于肝癌细胞，且不受总AFP 水平的影响，约30%的肝癌患者AFP 水平正常，检测AFP-L3有助于提高肝癌诊断率[11]。肝病演变的三部曲是肝炎→肝硬化→肝癌[12]，但是随着对其研究的加深，大多数学者认为肝硬化伴AFP升高是肝硬化发展为肝癌的中间阶段，早期采取干预措施则可逆转或中断肝癌前病变的病理进程，有效抑制肝癌的发生发展。

肝硬化伴AFP升高在中医中没有特异性病名相对应，根据其病因病机及其所对应的临床表现及转归，应归属于积聚、肝著、癥瘕等疾病的范畴。它们的病名虽不相同，但有着许多共同的病因病机。但凡外感湿热疫毒之邪羁留不去，或饮食不节酿生痰湿，或情志不欢久不能畅，以及它病缠绵难愈，均可导致肝脾损伤，气滞血瘀，久之终成积聚癥瘕之病。陈建杰教授系上海市名中医，长期从事慢性肝病的临床及基础研究，对慢性肝病、肝硬化、肝癌前病变及肝癌的治疗及研究有其独到的见解。在此基础上，根据中医学“未病先防、既病防变、治病求本”的学术思想和治则，进一步确立了以健脾化湿、清热解毒、软坚散结为主要功效的二术解毒汤，在实际临床中取得了较好的疗效[13]。

本研究结果显示，二术解毒汤对于肝硬化伴高AFP血症患者有着良好的临床疗效，与对照组相比，治疗组临床有效率为81.3%，差异具有统计学意义(P<0.05)；与治疗前相比，治疗组在治疗后AFP、AFP-L3、ALT、AST、TBil、GGT水平明显降低，Alb水平明显升高，差异具有统计学意义(P<0.05)；与对照组相比，二术解毒汤可明显降低AFP及AFP-L3水平，差异具有统计学意义(P<0.05)，表明二术解毒汤在一定程度上抑制肝癌的进程，并且能够明显降低患者ALT、AST、TBil、GGT、水平，提高Alb水平，明显改善患者肝功能，值得临床推广应用。